刘志红院士团队回顾年肾脏病学研究

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作者：国家肾脏疾病临床医学研医院黄湘华陈佩玲陈樱花张炯葛永纯张志宏文吉秋左科涂远茂刘志红

刘志红院士

在过去的年，肾脏病临床研究取得了一系列重要研究成果，特别是我国学者的研究成果多次出现在国际顶级期刊，体现了我国肾脏病事业的蓬勃发展之势。本文从临床的角度对一些重点研究进行回顾，以期有更多的肾脏病同道可以了解这些研究进展，并指导临床实践，最终惠及广大患者。

肾脏病领域多项重磅RCT研究结果发表

年4月发表在《柳叶刀》（Lancet）上的SONAR研究证实，内皮素受体拮抗剂阿曲生坦（atrasentan）在部分合并慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者中具有额外的肾脏保护作用。SONAR研究的主要复合肾脏终点事件为血清肌酐倍增（≥30天）或终末期肾脏疾病[估计肾小球滤过率（eGFR）＜15ml/（min·1.73m2）持续90天以上，维持性透析≥90天，肾移植或死于肾功能衰竭]。研究结果显示，阿曲生坦与安慰剂相比，主要复合肾脏终点事件发生风险下降35%[6.0%对7.9%，风险比（HR）=0.65，P=0.]，但药物相关的不良事件（如液体潴留、贫血）明显增加，提示在使用这种药物时仍需谨慎[Lancet.,（）:]。

年4月《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）在线发表的一项研究，对比了患有2型糖尿病和蛋白尿的CKD患者接受每日mg的卡格列净或安慰剂的疗效。研究主要终点为终末期肾病[透析、移植或持续eGFR＜15ml/（min·1.73m2）]、血清肌酐水平倍增以及肾脏或心血管疾病死亡。例患者参与研究，中位随访2.62年。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组主要终点的相对危险度降低30%，每0例患者-随访年的事件发生率分别为61.2和43.2例（HR=0.70，P=0.）；终末期肾病的相对危险度降低32%（HR=0.68，P=0.）。卡格列净组发生心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的风险（HR=0.80，P=0.01）以及心衰住院的风险较低（HR=0.61，P＜0.）。研究认为，对于合并2型糖尿病的CKD患者，卡格列净治疗可降低肾衰竭和心血管事件风险[NEnglJMed,（24）:]。

年7月NEnglJMed发表的一项研究比较了利妥昔单抗和环孢素治疗大量蛋白尿（≥5g/d）的膜性肾病患者的有效性。所有患者均接受至少3个月的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗，之后再接受静脉注射利妥昔单抗（两次输注，每次0mg，间隔14天；若6个月时部分缓解，则重复1个疗程）或口服环孢素（开始剂量每天3.5mg/kg，持续12个月）。随访24个月，主要终点是24个月时蛋白尿完全或部分缓解率。结果显示，在12个月时，利妥昔单抗组（65例）和环孢素组（65例）分别有39例（60%）和34例（52%）患者达到完全或部分缓解（非劣效P=0.）；24个月时，利妥昔单抗组和环孢素组分别有39例（60%）和13例（20%）达到完全或部分缓解（非劣效和优效P＜0.）。由此可见，利妥昔单抗治疗膜性肾病在12个月时蛋白尿缓解不劣于环孢素，并且在24个月时仍可维持蛋白尿缓解[NEnglJMed,(1):36]。

年7月，NEnglJMed背靠背发表了两项来自中国的罗沙司他Ⅲ期临床研究结果。针对血透患者的研究纳入例受试者，随机接受罗沙司他或重组人促红细胞生成素α（EPO-α）治疗，每周3次，共26周。研究结果显示，从基线到第23~27周，罗沙司他组患者（例）血红蛋白水平变化（0.7±1.1）g/dl高于EPO-α组（0.5±1.0）g/dl，达到非劣效性；与EPO-α相比，罗沙司他提高了患者转铁蛋白水平，改善血清铁水平并降低了转铁蛋白饱和度。研究认为，罗沙司他治疗维持性血透患者贫血的效果与EPO-α相当[NEnglJMed,(11):]。

针对透析前患者的研究纳入例受试者，以2：1的比例随机分配，每周3次口服罗沙司他或安慰剂。连续给药8周后，罗沙司他组患者的血红蛋白水平显著提升，增加幅度为（1.9±1.2）g/dl，安慰剂组降低（0.4±0.8）g/dl（P＜0.）。罗沙司他组的高钾血症和代谢性酸中毒发生率高于安慰剂组。在18周的开放标签期间，罗沙司他对血红蛋白校正和维持的疗效保持不变[NEnglJMed.,(11):1]。

年7月，医院研究团队在《美国肾脏病杂志》（AmJKidneyDis）杂志发表一项随机对照研究，证实肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂加上羟氯喹能显著降低IgA肾病患者6个月以上的蛋白尿水平。该研究共纳入了60例IgA肾病患者，按1:1比例随机分为两组，在RAS抑制剂治疗的基础上，口服羟氯喹或安慰剂，持续6个月。6个月时，羟氯喹组平均蛋白尿水平显著低于安慰剂组（0.9g/d对1.9g/d）。两组在研究期间均未记录到严重不良事件[AmJKidneyDis.;74(1):15]。

坦帕诺（tenapanor）是一种钠/氢交换异构体3（NHE3）的小分子抑制剂，抑制肠道细胞膜表面钠氢的转运。年4月，《美国肾脏病学会杂志》（JAmSocNephrol）上发表了该药第1项针对血液透析患者高磷血症患者的Ⅲ期临床试验结果。在该研究中，维持性血液透析的高磷血症患者随机分配，每日两次口服坦帕诺3mg、10mg或30mg，治疗期8周。结果显示，3个治疗组的平均血清磷水均显著下降（分别下降1.00mg/dl、1.02mg/dl和1.19mg/dl）。坦帕诺在随机停药期较安慰剂组也表现出显著的降磷作用，安慰剂组血磷平均增加0.85mg/dl，坦帕诺组平均增加0.02mg/dl（p=0.）。该药有望成为临床实践中非含钙磷结合剂的选择之一[JAmSocNephrol.;30(4):-]。

IgA肾病预后研究迈向精准

年4月，《美国医学会杂志·内科学》（JAMAInternMed）发表一项全球多中心研究，该研究纳入了全球（欧洲、北美、中国和日本）例IgA肾病患者，使用Cox比例风险模型评估了终末期肾脏病（ESRD）的复合肾终点或eGFR下降50%的风险，并推导验证了一系列模型来预测复合结果。基本临床模型包括肾活检时的eGFR、血压和蛋白尿，扩展模型包括肾组织MEST评分、RAS阻滞剂的使用、活检前免疫抑制剂的使用、年龄和种族。通过该模型，可以预测患者在5~7年内进展到eGFR下降50％或ESRD的风险。该模型可以筛选出IgA肾病患者中的高风险患者，对后续相关临床试验的设计将产生重要影响[JAMAInternMed.;:]。

年9月，AmJKidneyDis发表了刘志红院士团队一项研究，该团队将人工智能算法与统计分析方法相结合，建立了一套精准、可解释且临床实用的IgA肾病患者预后预测系统。研究回顾性分析了来自中国18个肾脏病中心、7例经肾活检确诊为IgA肾病的患者的基线及长期随访资料，通过机器学习建立了针对IgA肾病患者的肾脏预后预测工具——南京IgA肾病危险分层系统（NJIgAN-RSS），包含一个可以精准预测肾脏预后的机器学习模型XGBoost以及一个简化的危险分层模型，并对其进行了外部验证[AmJKidneyDis.,74(3):]。

年10月，AmJKidneyDis在线发表了侯凡凡院士团队的一项研究成果，该研究发现尿液基质金属蛋白酶-7（MMP-7）可以预测IgA肾病进展风险。该研究纳入例中国IgA肾病患者，分为训练队列和验证队列。研究发现，高水平尿MMP-7（＞3.9μg/gCr）患者的IgA肾病进展风险高出2.7倍。将尿液MMP-7加入到IgA肾病临床和病理预测模型中，可以将C统计量（Cstatistic）从0.79提高到0.85，将IgA肾病3年内进展风险预测模型的C统计量从0.84提高到0.9。该研究表明尿液MMP-7水平是IgA肾病进展的独立预测因子。活检时在MEST-C评分和临床数据中增加尿液MMP-7水平可显着改善IgA肾病进展的风险预测效能[AmJKidneyDis.Oct9.pii:S-(19)-5]。

膜性肾病发现新的致病抗体

年6月，JAmSocNephrol发表一项研究，梅奥诊所Sethi等在部分肾组织磷脂酶A2受体（PLA2R）阴性的膜性肾病患者肾组织中检测到了针对Exostosin1/Exostosin2（EXT1/2）的抗体，这是继PLA2R、抗1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）等抗体后又一被证实的膜性肾病致病性抗体。有趣的是，EXT1/2蛋白除了在少数PLA2R阴性的膜性肾病患者肾脏存在以外，在近1/3的V型狼疮性肾炎（LN）患者的肾小球中也有表达，提示EXT1/2相比于所谓“特发性”膜性肾病，更可能是“膜性”LN患者的致病性抗体[JAmSocNephrol,30(6):]。

狼疮性肾炎研究进展

年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）共同发布了系统性红斑狼疮（SLE）的新分类标准。该标准的敏感性和特异性高于既往的版ACR分类标准和版SLE国际临床协作组（SLICC）分类标准。版EULAR-ACR新分类标准提高了抗核抗体（ANA）阳性的地位，所有SLE的诊断都要求ANA阳性，并且明确要求采用人喉表皮样癌细胞系（Hep-2）作为底物，通过间接免疫荧光检测ANA，ANA滴度≥1:80为阳性。该分类标准包括10个项目（7个临床项目，3个免疫学项目），共22个不同权重的评分指标，总分≥10分即可诊断SLE，其中肾活检病理分型为LNⅢ或Ⅳ型这一项即为10分[ArthritisRheumatol,71(9):]。

年11月，医院国家肾脏疾病临床医学中心刘志红院士组织编写的《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》在《中华医学杂志》发表。该指南在结合国际现有LN指南的基础上，纳入了我国肾脏病学领域关于LN的临床研究、前瞻性随机对照临床试验以及大样本队列研究，更符合我国的临床实践，也将进一步促进我国LN临床诊断和治疗的规范化[中华医学杂志,99(44):]。

年8月，《国际肾脏》（KidneyInt）杂志在线发表一项研究，证明运用重复肾活检指导LN患者的免疫维持治疗时间是安全可靠的选择，能够减少LN复发。研究纳入75例已达到临床缓解12个月的增殖性LN患者，所有患者至少维持治疗42个月。在维持治疗期间对患者进行重复肾活检，对仍有组织学活动的患者继续治疗，对无组织学活动（活动性指数为0）的患者停止免疫治疗。结果显示有7例患者在第3次肾活检后随访的50个月内出现LN复发，LN复发率为1.5/年，显著低于既往研究报道。基线血清肌酐、尿蛋白、补体C3/C4都未能预测第3次肾活检的活动性指数及LN复发，并且研究中没有出现与肾活检相关的严重不良事件[KidneyInt.;97(1):-]。

《美国肾脏病学会临床杂志》（ClinJAmSocNephrol）于年5月发表了刘志红院士团队采用自体外周血干细胞移植治疗难治性LN的研究结果。研究共纳入22例患者，中位随访72个月，18例（82%）获得完全缓解，1例（5%）获得部分缓解，1例治疗无反应。6例（27%）在随访期间复发，无复发肾存活率为53%，5年人存活率为91%。研究显示，自体外周血干细胞移植治疗难治性LN具有良好的临床疗效，为该病的治疗提供了新选择[ClinJAmSocNephrol,14(5):]。

不论是基于单克隆抗体药物的研发，还是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法的研究进展，以细胞靶向治疗为基础的肾脏病治疗策略和疗法在过去一年中有不少亮点。《科学·转化医学》（SciTranslMed）杂志发表的1篇动物实验文章显示，应用CD19靶向的CAR-T疗法可有效治疗LN的模型动物，该研究为针对LN患者B细胞的CAR-T治疗开展提供了有力实验依据[SciTranslMed,11():eaav]。贝利木单抗（belimumab）因其药物活性机制，在B细胞耗竭患者的序贯治疗中显示出独特优势。《英国医学会开放杂志》（BMJOpen）在年发表了一项利妥昔单抗+贝利木单抗序贯疗法的Ⅱ期临床试验方案，给未来LN的治疗带来新的启示和希望[BMJOpen,9(12):e]。

急性肾损伤复发的流行病学研究

年2月，AmJKidneyDis发表的一项研究分析了复发性急性肾损伤（AKI）的发病率和影响AKI复发的预测因素。这项回顾性队列研究共纳入例AKI患者。随访期间，有例（28.6%）患者经历了第2次AKI并再次住院（11.2人次/人-年），第2次AKI发生的中位时间为首次住院后的0.6年。与非复发患者相比，复发患者的住院时间、实验室急性生理学评分、合并症评分和预测死亡率评分均升高。在多因素分析中，高龄、种族、eGFR降低、蛋白尿和贫血与AKI复发相关。伴随疾病，包括心衰、急性冠脉综合征、糖尿病、慢性肝病是AKI复发的预测因素。首次入院时病情较重的患者更容易发生AKI复发，但首次AKI的严重程度却不是AKI复发的独立危险因素。在匹配患者的多因素分析中，AKI复发与死亡率增加相关[AmJKidneyDis.;73(2):]。

新型生物标志物预测心脏术后AKI风险

年6月，Lancet杂志发表的1项研究显示，尿液DKK3可在心脏手术前预测术后AKI风险。该研究包括建模队列（例）和验证队列（例）。建模队列结果显示，手术前尿液DKK3/肌酐浓度＞pg/mg阈值的患者，术后发生AKI的风险高出65%。中位随访天后，尿液DKK3/肌酐浓度大于阈值的患者eGFR明显下降，并且这种相关性与基线eGFR水平无关。此外，与尿液DKK3/肌酐浓度≤阈值的患者相比，该指标高于阈值的患者发生eGFR持续＜60ml/（min·1.73m2）的风险是其两倍。上述研究结果在验证队列中得到证实[Lancet.;():]。

首部《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》出版发行

年3月，由刘志红院士主编的《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》正式发布。本指南依据国际通用的规范化指南制订流程，共纳入篇文献，其中来自中国的文献有篇，大大增强了指南在我国临床实践中的针对性和适用性。此部指南的发布，为我国慢性肾脏病矿物质和骨异常患者的预防、治疗和管理提出了指导性的建议，也为提高我国CKD患者的规范化管理水平，改善患者生活质量和长期预后奠定良好基础。

肿瘤肾脏病学研究方兴未艾

肿瘤肾脏病学是近年来肾脏病领域的研究热点之一。年3月，刘志红院士领衔的专家团队在《中华医学杂志》的重点专题论坛发表文章，对肿瘤肾脏病学进行了深入探讨，系统论述了我国肿瘤肾脏病学研究的应用和进展。刘志红院士为此撰写了述评《肿瘤肾脏病学：推动医学的交叉融合发展》，其他专家分别从单克隆免疫球蛋白相关肾脏损害的诊治、肿瘤相关急性肾损伤的诊治、血液透析患者恶性肿瘤筛查、肾移植术后肿瘤的个体化诊治等方面，阐述了开展肿瘤肾脏病学相关研究的重要性和紧迫性，也为今后肿瘤肾脏病学的研究指明了方向[中华医学杂志，99（10）：]。

肾脏相关的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）是肿瘤肾脏病学的研究重点。年，国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组（IKMG）在《自然·肾脏述评》（NatRevNephrol）杂志发表了关于MGRS评估的专家共识。本次专家共识对MGRS的概念进行了更新，MGRS指具有下列两个特征的任何B细胞或浆细胞克隆性淋巴增殖性疾病：一是存在于单克隆免疫球蛋白（M蛋白）相关的一种或多种肾脏病变；二是潜在的B细胞或浆细胞克隆不会导致肿瘤并发症或符合某种特定疗法的血液学标准。此外，共识还对MGRS的分类进行了更新，增加了两种疾病类型：一是在非M蛋白沉积肾脏病理类型中增加M蛋白相关的血栓性微血管病；二是在M蛋白无序沉积性肾脏病理类型中增加了未分类，包括M蛋白相关的抗肾小球基底膜（GBM）肾炎、M蛋白相关的膜性肾病和IgA肾病等[NatRevNephrol,15（1）：45]。

近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，已成为肿瘤治疗的重要手段。肿瘤免疫治疗相关的肾脏并发症也逐渐引起重视。年，多项研究报道了使用免疫检查点抑制剂（ICI）后的急性肾损伤（AKI）发生率。《肾脏病与透析肾移植》（NephrolDialTransplant）杂志发表的一篇系统评价纳入了48项临床试验，共计11例患者，接受ICI治疗的患者AKI发生率为2.2%，其AKI发生风险比接受非肾毒性化疗增加4.19倍[NephrolDialTransplant.34(1):]。ClinJAmSocNephrol发表的一项回顾性研究纳入了例患者，其ICI相关的AKI发生率为3%[ClinJAmSocNephrol,14(12):]

提高血液透析患者生活质量有新证据

Difelikefalin是一种外周限制性和选择性的kappa阿片受体激动剂，可治疗血液透析患者的瘙痒症。年11月，《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）发表了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，例中重度血液透析瘙痒患者随机分配在12周内每周接受3次静脉滴注的difelikefalin或安慰剂治疗。治疗12周时，difelikefalin组中49.1%的患者WI-NRS瘙痒评分比基线至少下降3分，而安慰剂组仅有27.9%，并且与是否合用其他抗瘙痒药无关。Difelikefalin组5-D瘙痒量表和皮肤病生存质量量表评分均较安慰剂组明显改善。Difelikefalin可显著降低血液透析患者的皮肤瘙痒程度，并提高瘙痒相关的生活质量[NEnglJMed.Nov8.doi:10.]。

年8月AmJKidneyDis报道了一项前瞻性队列研究，评估了维持性透析患者的焦虑症状与住院和死亡率之间的关系。结果显示，焦虑症状与全因死亡率、1年住院率和住院时间有关。焦虑症状是透析患者发病和死亡的临床相关危险因素，提示我们应进一步寻求更有效的治疗方案[AmJKidneyDis.;74(2):]。

药物提高动静脉内瘘通畅率新进展

Vonapanitase是一种重组人Ⅰ型胰弹性蛋白酶，用于提高血液透析患者动静脉内瘘的通畅率。年2月，《血管外科杂志》发表1项前瞻性、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，例患者随机分配至vonapanitase组（例）和安慰剂组（例），建立桡动脉-头静脉内瘘时，药物溶液局部浸润动脉端和静脉端10min。结果显示，Vonapanitase组的12个月主要通畅率高于安慰剂组（42%对31%，P=0.25），而在内瘘次级通畅率（内瘘放弃使用时间）、无辅助（球囊扩张或外科修补）内瘘用于血液透析方面，vonapanitase组均明显高于安慰剂组（P＜0.05）。Vonapanitase治疗虽然未显著改善内瘘主要通畅率，但能改善次要通畅率和内瘘血液透析使用率[JVascSurg.;69(2):-]。

血管支撑物改善动静脉内瘘功能

年AmJKidneyDis发表1项前瞻性、随机对照研究，评估血管支撑物对内瘘安全性和有效性的影响。40例ESRD患者随机分配至试验组和对照组，试验组患者在建立桡动脉-头静脉内瘘时植入血管支撑物。两组在3个月内瘘成熟度（瘘静脉直径大于5mm，血流量大于ml/min）和6个月通畅率方面无显著差异。但试验组3个月和6个月的瘘静脉直径及6个月的内瘘功能累积通畅度均明显高于对照组，且未观察到严重不良事件；血管支撑物可有效干预内瘘吻合口血流动力学紊乱造成的内瘘功能障碍，显著增加瘘静脉直径和内瘘功能通畅度[AmJKidneyDis.;75(1):45-53.]。

《腹膜透析通路创建与维护指南》全面更新

国际腹膜透析协会（ISPD）于年更新《腹膜透析通路创建与维护指南》。新版指南全面回顾版指南发布以来研究成果，在以下方面做出重要更新[PeritDialInt,39(5):]。

（1）明确导管材质应采用双涤纶套硅橡胶，指出应更强调置管技术本身，而对各种外型设计均同等推荐。

（2）置管技术环节增加新的表述。一方面进一步明确置管技术的适用人群；另一方面进一步完善手术环节，如腹部开放手术步骤里增加腹直肌前鞘荷包缝合作为可选项，经皮穿刺置管术建议以超声和（或）对比剂造影引导以最大程度减少损伤。

（3）特殊个体的置管方案或导管处置分别表述。

（4）置管术后处置表述更加具体详尽。如敷料和腹部绷带的使用、导管冲洗与至少两周休整的原则仍然坚持；对病情紧急提早开始透析者，建议选择卧位低剂量交换模式；增加了对于导管机械并发症处置原则的介绍；腹膜炎并发症导管的处置建议仍遵循既往指南规范；导管移除的个性化方案，若无感染风险可采用允许涤纶套留置的“拔管技术”，若存在感染风险或有接口的延长导管均建议腹壁切开完整移除。

（5）透析通路目标要求有所修订。提出腔镜辅助置管术1年期导管功能畅通率为＞95%，其他技术要求＞80%（版指南统一要求＞80%）；置管30天内出口或隧道感染与腹膜炎发生率均＜5%（版指南均为术后15天）；删除“导管功能障碍致技术失败发生率＜20%”的表述，增加管周渗液发生时限的表述（早期＜14天，晚期≥14天）。

肾脏移植研究进展

近年有研究发现了供者特异性抗体（DSA）阴性和C4d阴性的抗体介导的排斥反应类型，针对这部分人群，寻找非HLA抗体显得非常重要。最重要的发现来自NEnglJMed的报道，该研究在例受者的队列研究中发现以rs为代表的LIMS1位点与移植物排斥反应存在显著相关性，并发现了一种针对LIMS1的特异性抗体反应，提示LIMS1基因位点是一种次要组织相容性抗原，这个位点的基因不匹配会导致抗LIMS1IgG2和IgG3的产生，并导致排斥反应发生风险增加，从而影响移植肾预后。[NEnglJMed,：]。

对高致敏人群行肾移植一直是对移植医生的挑战，一项国际多中心合作研究使用依库珠单抗（eculizumab）预防高致敏受者排斥反应。研究对交叉配型阳性患者术前使用依库珠单抗，术后随访36个月，移植物和患者生存率分别为83.4%和91.5%，并且依库珠单抗耐受性良好，没有发现新的安全问题，提示依库珠单抗有望成为高敏受者预防急性抗体介导的排斥反应的药物[AmJTransplant,19(10):]。

另一项最新研究发现功能磁共振成像（MRI）结果与移植肾病理改变之间的关系，首次证实弥散加权成像-表观弥散系数（DWI-ADC）序列与组织纤维化水平存在相关性，并首次建立了动脉自旋标记（ASL）与管周毛细血管（PTCs）密度之间的相关性。随着间质纤维化程度的加重，PTCs密度减少，ASL序列值降低。这些功能MRI指标能够评估移植肾间质纤维化过程中的间质胶原纤维增加、间质缺氧、管周毛细血管网的毁损和灌注量降低，利用这些指标可以很好地判定患者有无重度（＞50%）间质纤维化，为移植肾无创诊断和评估开创了新思路，有望在未来作为移植肾纤维化诊断的无创性指标[ClinJAmSocNephrol,14(9):]。

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