NDT华氏巨球蛋白血症相关肾脏病

华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?mmacroglobulinemia，WM)是一种罕见的B细胞淋巴瘤，以骨髓和其他器官淋巴浆细胞浸润，血清中出现单克隆免疫球蛋白m为特征。尽管不常见，但有几种肾脏疾病与WM相关。除与淋巴浆细胞淋巴瘤浸润相关的肾脏疾病外，在WM患者中还描述了多种肾小球和肾小管病变。免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性和冷球蛋白血症性肾小球肾炎是WM的两种主要肾小球病理改变。本文就WM相关肾脏疾病作一综述，还简要回顾了新型化疗和靶向药物的肾毒性。

WM罕见，仅占所有血液系统恶性肿瘤的2%。WM患者的肾病较为罕见，可能是由于不常发生高钙血症和本周蛋白尿也比较少量。肾脏表现最有可能与异常单克隆蛋白和/或潜在淋巴浆细胞肿瘤浸润组织有关。轻度蛋白尿和镜下血尿是WM最常见的肾脏表现。10-15%的病例出现本周蛋白尿。WM中肾病综合征的发生率7%，最常见的原因是免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性。据报告，在WM患者中，3%的患者进展为终末期肾病(ESKD)。

尽管不常见，但在WM中已观察到多种肾脏病理，尤其是肾小球疾病。这些肾脏疾病是恶性肿瘤细胞直接浸润、对细胞的免疫介导反应或产生异常副蛋白的结果。到目前为止，最常见的肾活检结果包括AL淀粉样变性、冷球蛋白血症性肾小球肾炎和非典型淋巴细胞对肾脏的直接浸润以及IgM在毛细血管内大量聚集。

(A)肾小球显示常发生毛细血管内“假性血栓”伴PAS反应弱（PAS染色，×）。(B)IgM的IF染色显示毛细血管内假血栓有较强的反应（异硫氰酸荧光素偶联μ重链抗血清，×）。(C)内皮下沉积物在EM（醋酸双氧铀/枸橼酸铅，×20）上显示微管亚结构组织。

WM中见到的肾小球和肾小管间质疾病。*其他包括其他增生性肾小球疾病和免疫触须样肾小球病。**这些病变不一定与WM相关，可能代表所描述患者中的单独病变。GN，肾小球肾炎；MCD，微小病变疾病；FSGS，局灶节段性肾小球硬化；TMA，血栓性微血管病。

有症状患者确诊WM后，建议进行治疗，由于该病相关并发症，如高粘滞血症和静脉血栓形成率有所升高；然而，尚未推荐标准治疗方法。如果出现与WM相关的肾损伤，应及时进行血液学治疗。血浆置换可能有助于AKI、高粘滞综合征患者和/或有冷球蛋白血症和抗体介导损伤症状的患者。在大多数患者中，这是与化疗一起进行的。口服烷化剂、皮质类固醇和嘌呤核苷类似物以及利妥昔单抗已用于WM的治疗。最近的试验观察了蛋白酶体抑制剂（包括硼替佐米）作为WM治疗的应用。干细胞移植是WM较少使用的治疗方式，由于潜在淋巴癌是相对惰性的。

此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和Bruton激酶抑制剂伊布替尼等较新的疗法也被尝试用于WM的治疗。依维莫司在约70%的患者中显示了缓解，伊布替尼显示缓解率为62%。使用这些药物可能有助于在不久的将来减少WM的肾脏相关结果。

据我们所知，目前尚无数据描述与化疗药物治疗WM的相关肾毒性。然而，较新的药物如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和Bruton酪氨酸激酶抑制剂（伊布替尼）与肾毒性相关。文献中已报告了数例硼替佐米相关血栓性微血管病(TMA)和1例急性间质性肾炎病例。

专家观点

尽管罕见，但WM患者的肾脏病理谱相当多样。在最近的一项回顾性研究中，15年WM相关肾病的累积发生率约为5%。淀粉样蛋白相关肾小球病和淋巴瘤浸润是目前WM最常见的肾脏表现。在非淀粉样肾小球病中，冷球蛋白血症是最常见的表现。

基于这些发现，我们建议WM患者进行频繁的肾功能监测。还应进行其他实验室检查，包括尿液分析、蛋白尿评估、补体水平和冷球蛋白水平，患者发生任何阳性结果都可从早期肾病会诊中获益。无论肾脏病理显示什么（AL淀粉样变性或冷球蛋白血症性肾小球肾炎），治疗WM是管理这些患者最重要的一步。

在化疗前时代，WM的总体疾病结局较差；然而，随着新的癌症及靶向疗法出现，其血液学缓解和肾脏结局显著改善。需要进一步研究确定不同情况的肾脏病理对WM患者生存率的影响。淀粉样蛋白相关肾小球病患者进展为ESKD的发生率最高，而非淀粉样蛋白相关肾小球病组最低。此外，还需要进一步研究以确定现有治疗选择在延缓肾病进展方面的疗效。

虽然WM相关肾病罕见，但了解这些疾病并监测WM患者的肾功能对于血液病和肾病医师非常重要。

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