北京朝阳医院血液科田颖大夫POEMS综

概述

POEMS综合征是一组以多发性外周神经病为主要特征的克隆性浆细胞病,存在多系统损害综合征,主要指多发性周围神经病(Polyneuropa-thy,P)、器官肿大(Organomegaly,O)、内分泌病变(En-docrinopathy,E)、M蛋白(Mprotein,M)、皮肤改变(Skinchanges,S)。该疾病发病率低，致残率高，中位生存期约为5-7年。由于本病表现涉及全身多系统,存在一定的临床异质性,加之临床医生对本病缺乏必要的认识,因而给诊断造成一定困难,易被误诊、漏诊。

病因和发病机理

POEMS综合征发病机制不明。多种细胞因子可能与本症密切相关,尤其促炎症因子和VEGF。有报道浆细胞瘤术后或针对浆细胞瘤的治疗后,患者的临床症状好转,甚至有患者完全治愈。有患者孤立性浆细胞瘤复发后症状再次出现,提示二者有一定关系。

细胞因子与POEMS综合征的关系

POEMS综合征可能是由于促炎症因子作用失衡所致,包括IL-1B、IL-2、IL-6、TNF-A、IFN-A和VEGF。研究证实POMES综合征患者血清TNF-A、IL-1B、IL-6,VEGF水平均升高,且随着治疗好转而下降。本症患者的血清和血浆VEGF含量明显高于正常人,并证实VEGF是血小板源性,是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放。故VEGF很可能是POEMS综合征重要的发病因素。VEGF可引起器官肿大、水肿及皮肤损害。

浆细胞病与POEMS综合征的关系

临床资料发现POEMS综合征常伴有浆细胞病,包括多发性骨髓瘤(MM)、孤立性浆细胞瘤、巨球蛋白血症(WM)及意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)等。通过荧光原位杂交(FISH),某些患者中有可发现13号染色体缺失(del13),提示del13在POEMS综合征中可能是常见的遗传学异常,与MM和MGUS中del13的发生率相似。与MM和MGUS相反,POEMS综合征缺少14q32(IgH位点)异常。

病毒感染

通过免疫荧光在POEMS综合征患者血液中发现了抗HHV-8(人类疱疹病毒)抗体,其中部分伴有多发性Castleman病,提示HHV-8感染与POEMS综合征伴发多发性Castleman病有一定的关系。HHV-8感染有可能是POEMS综合征的病因之一。

毒物

部分POEMS综合征患者有有机溶剂接触史,故推测POEMS综合征可能与中毒有一定关系。

临床表现

本病男性多于女性,呈慢性病程,常累及多系统,除前述五个显著特点外,还可有硬化性骨损害、castleman病、视乳头水肿、疲劳、杵状指、发热等。

外周神经病

外周神经病变是POEMS综合征的主要临床特征,也是最常见的首发症状,几乎发生于所有患者。可从足部开始,往往呈进行性、对称性感觉、运动损害包括麻木、感觉异常、疼痛等。并可由肢体远端进行性向近端扩展,也可快速进展,运动神经受累常继感觉神经受累之后,个别患者仅为运动障碍,腱反射减弱或消失几乎见于所有患者。很少累及颅神经。

器官肿大

约半数患者可触及肝脏肿大,也常见到脾大及淋巴结肿大。11%～30%的POEMS患者合并Castleman病。

内分泌病

POEMS分析发现有2/3的患者至少表现出一种内分泌异常,随疾病发展可有增加。因糖尿病和甲状腺功能低下发病率高,除非它们和POEMS有明确的时间关系,否则不要轻易将其作为本病的一部分。糖尿病和性腺功能减退是最常见的。也可见肾上腺皮质、垂体、甲状旁腺、胰腺等功能改变。

M蛋白

患者可出现异常增高的单克隆免疫球蛋白,多为IgG-K型。血清蛋白电泳可见M带,免疫固定电泳可发现单克隆球蛋白。

皮肤改变

50%～90%患者发生皮肤改变,最常见的临床表现是色素沉着。还可见多发血管瘤、多血质或手足发绀、皮肤增厚、白甲及杵状指。

其他表现

POEMS患者大多有骨质硬化。部分可有血小板、红细胞增多,外周水肿,胸腹水。也可见到坏疽、缺血、脾梗死、心肌梗死及布加氏综合征。肾功能不全者少见。

诊断及鉴别诊断

POEMS综合征大多采用Nakanishi等提出的标准:(1)慢性进行性周围神经病;(2)脏器肿大;(3)内分泌病;(4)M蛋白血症;(5)皮肤改变;(6)全身水肿;(7)视乳头水肿、脑脊液球蛋白增高,其他可有低热、多汗等。其中(1)和(4)为必须具备的诊断标准。

年,Dispenzieri等分析了99例POEMS综合征患者的临床表现后提出新的诊断标准,即主要标准:(1)多发性神经病变;(2)单克隆浆细胞增殖性异常;次要标准:(1)硬化性骨病变;(2)Castleman病;(3)脏器肿大;(4)水肿;(5)内分泌病变(肾上腺、甲状腺等);(6)皮肤改变(色素沉着、多毛、血管瘤、指甲苍白、多血症);(7)视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准便可诊断为POEMS综合征。

在年发现VEGF在该病中的重要作用之后，Dispenzieri等提出了新的诊断标准（见表1）。新的标准进一步强调了POEMS综合征的特征性表现例如λ轻链型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF。但由于VEGF的测定目前尚无标准化，各实验室的该测定值差异很大，正常值也不统一，因此现阶段的诊断标准还是多以03标准为主。但是，仍需要在03标准的基础上重点强调上述几条特征性临床表现对于诊断的意义。

表1POEMS综合征的诊断标准

标准

标准

主要标准

1.多发性神经病变

2.单克隆浆细胞增殖性异常

强制性主要标准

1.多发性神经病变

2.单克隆浆细胞增殖性异常

主要标准

1.硬化性骨病变

2.Castleman病

3.血VEGF水平升高

次要标准

1.硬化性骨病

2.Castleman病

3.脏器肿大（脾大、肝大或淋巴结肿大）

4.水肿（肢体水肿、胸腔积液或腹水）

5.内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺）

6.皮肤改变（色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲）

7.视乳头水肿

次要标准

1.脏器肿大（脾大、肝大或淋巴结肿大）

2.水肿（肢体水肿、胸腔积液或腹水）

3.内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺）

4.皮肤改变（色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲）

5.视乳头水肿

6.血小板增多症

诊断需要满足两条主要标准及至少一条次要标准

诊断需要满足两条强制性主要标准、至少一条主要标准以及至少一条次要标准

“P”和“M”是诊断POEMS综合征的基本要素。但是，在临床实践中，我们的确可以看到少数患者主要以水肿和浆膜腔积液为起病，有M蛋白，有硬化性骨病，也符合诊断的绝大多数次要标准，基于马法兰的治疗也很有效，唯独没有“P”。那么这些患者是否是无“P”的POEMS呢？答案是未知的。这些患者可能是处于疾病的发展过程中，也许随着时间推移就会出现“P”；也可能是一种与经典POEMS综合征有所不同的特殊变异型POEMS。与“P”有所不同的是，我们认为“M”是POEMS综合征的核心所在，作为一种“克隆性浆细胞病”就一定要有“M”。但是，“M”不仅仅就指血清或尿的免疫固定电泳阳性，只要能通过轻链免疫组化染色或者流式细胞术证实骨髓内存在轻链限制性的浆细胞，或者存在血清游离轻链比异常、或者经骨骼病灶活检证实为浆细胞瘤，这些都表示存在“M”，同样可以作为POEMS的诊断依据。

由于POEMS综合征累及全身多系统,临床表现复杂,起病方式多样,因而需要和其他一些疾病相鉴别,如CIDP、慢性格林-巴利综合征、冷球蛋白血症、原发性淀粉样变性、MM、MGUS、WM、硬皮病、雷诺病、LAMB综合征、Addison病等。

治疗

本综合征目前尚无特效的治疗方法。对POEMS有效的治疗方法包括:放疗、以烷化剂为基础的化疗及糖皮质激素。单个或在有限的区域硬化性骨损害应当给予放疗。如出现广泛的骨硬化性骨损害,应给予全身治疗。血浆置换与静脉给予丙种球蛋白治疗POEMS疗效欠佳。对于那些适合进行外周血干细胞移植的患者,在应用烷化剂之前采集干细胞。如果治疗有效,全身症状改善及皮肤损害的恢复先于神经病变,前者在1个月内表现出来,而后者在3～6个月内改善。患者在有效治疗后可持续改善2～3年。

支持治疗

对由于内分泌病变而出现激素缺乏者可进行激素替代治疗。若神经病变导致四肢无力要进行适当的物理治疗，包括康复锻炼、踝部助力器的使用、以及防足下垂措施等。对于那些呼吸肌无力或肺动脉高压的患者,持续氧疗或持续正压呼吸可缓解患者的症状。另外，积极利尿治疗也能显著提高水肿和/或浆膜腔积液患者的生活质量。

放疗

对于孤立性骨硬化患者,局部放疗是一线的治疗方案。对于需要行外周血干细胞移植的POEMS综合征患者移植前加用Sm-EDTMP进行骨骼定向放疗,患者的临床症状得到了改善，少数患者甚至可能治愈，但是绝大多数患者均会在2～3年后复发。因此，对于采用局部放疗策略的患者来说，最为重要的是要明确其病灶的孤立性。与骨髓瘤骨病评价一样，单纯的骨骼x线评估可能是不够的，至少应该用MRI评价椎体和骨盆。全身PET-CT检查可能是更好的选择。目前美国MayoClinic是通过双侧髂骨骨髓活检结果来判断是否采用局部放疗策略。只要一侧髂骨骨髓中存在克隆性浆细胞或者x线检查有3处以上病灶，则不再采取局部放疗。

以烷化剂为基础的治疗

MP、CP、COP或MOP方案可使患者的临床症状有不同程度的缓解。Dispenzieri等报道有40%以上POEMS患者经单药应用环磷酰胺或者与强的松联合治疗可起到明显的疗效。对于一般情况差不能立即接受干细胞移植,或者在等待Auto-PBSCT过程中出现病情迅速恶化的患者,可以常规给予静脉应用环磷酰胺或联合强的松治疗。

糖皮质激素

尽管尚没有前瞻性研究支持糖皮质激素对于POEMS综合征的疗效,但糖皮质激素可能是有效的,至少15%的患者单药应用激素后临床症状得到改善。但糖皮质激素的治疗可能仅是姑息治疗。

造血干细胞支持下大剂量化疗　

多个中心都报道基于大剂量化疗的自体造血干细胞移植已经成为了初治POEMS综合征患者的一线治疗选择，神经系统改善率都超过95%，对于其他临床症状（例如水肿、脏器肿大、皮肤改善、血清VEGF等）改善也很明显。ASCT的复发率低，随诊5y以上，复发率不足5%。因此，ASCT应该成为无严重脏器功能不全的POEMS综合征患者的一线治疗选择。

新药及其他治疗

新药时代的到来为POEMS的指标开辟了新的途径。目前一些新药，来那度胺、贝伐单抗(抗VEGF抗体)、硼替唑咪等已经被逐渐应用于该疾病治疗。

来那度胺具有免疫调节和对恶性浆细胞具有毒性,且神经毒性较少,可用于POEMS综合征患者的治疗。accard等报道了9例POEMS综合征患者接受来那度胺联合地塞米松治疗的结果，在8例可评价疗效的患者中，3例获得了血液学完全缓解，3例患者了部分缓解，同时6例患者的神经症状都获得了明显改善。Tomas等报道了10例患者在接受来那度胺的二线治疗之后，神经系统改善率为%，5例患者的免疫固定电泳转阴。

沙利度胺具有抗VEGF和抗TNF作用,尽管有着较高的神经毒性，也有少数将沙利度胺和硼替佐米用于治疗POEMS综合征的报道。Kuwabara等报道了9例POEMS综合征患者接受了-mg/d剂量沙利度胺的治疗，6例获得临床改善，3例保持稳定，所有病人的VEGF水平都得到下降，并有5例下降至正常。除3例病人出现皮损外，所有患者都没有观察到沙利度胺导致的神经病变加重。另外，3例经常规化疗无效的患者在经基于硼替佐米的治疗后临床症状也得到了明显改善，血清VEGF水平下降，其神经病变不仅没有加重反而还得到了改善。

由于VEGF在POEMS综合征发病中的重要作用，人们也尝试应用抗VEGF的单克隆抗体（贝伐单抗）治疗POEMS综合征。Badros等报道了一例采用贝伐单抗治疗的POEMS综合征患者,结果患者的神经病变和水肿明显改善。但Straume等用贝伐单抗治疗一例高水平VEGF的POEMS患者时临床症状没有改善。因此，对该类药物的疗效尚需进一步评价。

免疫抑制剂、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、干扰素、硫唑嘌呤、环孢菌素A、全反式维甲酸也用于治疗POEMS综合征,但疗效不肯定。

预后

POEMS综合征患者表现为慢性病程,中位生存时间约为10～15年。治疗后缓解的患者仍有可能复发。POEMS患者最常见的死因是心肺呼吸衰竭、进行性营养不良、感染、毛细血管渗漏综合征及肾功能衰竭。神经病变可加重进行性营养不良并最终导致心肺呼吸衰竭及肺炎的发生。中风与心肌梗死也可作为死因,但与POEMS的相关性尚无定论。

综上所述，POEMS综合征是一种有着独特发病机制、病理生理表现、和临床表现的独立疾病，是一种独立的克隆性浆细胞病。在8年的WHO淋巴及造血组织肿瘤分类中也将其单独列为一种与MM和AL并列的疾病。临床医生应该了解POEMS综合征发病的特征性临床表现，减少误诊率和漏诊率。