神经科临床病例讨论四肢麻木进行性加重伴手

　

病例资料

病史患者住院号：××，女性，66岁，右利手。主诉：四肢麻木3年余，进行性加重伴手抖2年余，于年12月19日收入医院神经内科。

现病史年初患者无明显诱因出现四肢远端麻木，呈手套袜套样感觉异常，伴行走不稳，行走时感足底疼痛，易摔倒。年4月出现左上肢活动时不自主抖动，休息后可缓解。门诊予口服激素，症状无改善，并逐渐加重。年1月右上肢静止及活动时均可见不自主抖动。年11月于医院北院（我院）神经内科予丙种球蛋白治疗（0.4g/kg/d）×5d，症状无明显好转。患者自发病以来无发热，无皮疹及脏器肿大，无二便障碍，胃纳可，睡眠可，体重无明显变化。

既往史、家族史和个人史否认肝炎、结核等传染病病史，否认手术史，否认外伤史，否认疫水疫区有毒有害物接触史；否认家族史，否认既往皮疹、关节疼痛史；否认吸毒、吸烟和饮酒史；否认冶游史。

体格检查体温36.4℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压/78mmHg（1mmHg=0.kPa），皮肤、黏膜无异常，全身浅表淋巴结未扪及。心、肺听诊无特殊。腹平软，肝脾无肿大，双下肢无水肿。

神经系统体格检查神志清楚，对答切题，脑神经检查未见明显异常，双上肢平举、屈肘、伸肘肌力5级，屈腕、伸腕肌力4+级，屈指、伸指肌力4+级，双下肢屈髋、伸髋5级，伸膝、屈膝5级，足背屈、跖屈4+级，伸趾、屈趾4级，双侧桡骨膜、肱二头肌、肱三头肌腱反射（+），双侧膝反射（+），踝反射（-），双上肢掌指关节远端、双下肢膝关节以下触痛觉减退，双上肢肘关节以下、双下肢膝关节以下震动觉减退，Romberg征（+），双侧指鼻、跟膝胫稳准，病理征（-）。

实验室检查

血常规：红细胞计数4.36×10^12/L（参考值：3.8-5.1×10^12/L），血红蛋白g/L（参考值：-g/L），平均红细胞血红蛋白含量（MCH）26.4Pg（参考值：27-34Pg），平均红细胞体积（MCV）79.8fL（参考值：82-fL），血小板×10^9/L（参考值：-×10^9/L），白细胞计数7.04×10^9/L（参考值：3.5-9.5×10^9/L），中性粒细胞比53.3％（参考值：40％-75%。血免疫球蛋白（年12月）IgM12.1g/L，（年11月）IgM13.1g/L（参考值：0.4-2.3g/L），血K轻链20.3g/L（参考值：6.2-13.5g/L），尿K轻链mg/L。（参考值：18.5mg/L）。心肌标志物：pro-BNP27.3Pg/mL。（参考值：0-.0Pg/mL），肌钙蛋白0.ng/mL（参考值：0.ng/mL）；红细胞沉降率：72mm/h（参考值：2-20mm/h）；肝功能、肾功能、电解质、尿常规、糖化血红蛋白、甲状腺功能、肿瘤标志物、神经元抗原抗体谱、自身抗体谱（抗心磷脂抗体、ENA抗体谱、抗线粒体抗体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体）、HIV、RPR、TPPA均未见明显异常。

影像学检查

1.PET-CT：①左侧上颌窦黏膜增厚，副鼻窦炎；②双侧颌下淋巴结显示，代谢未见增高；⑧右肺下叶钙化结节，考虑陈旧性病变，左侧胸膜增厚；④肝脏多发囊肿；⑤全身其余各部位未见明显异常高代谢灶。

2.双侧臂丛神经MRI：未见明显异常。

肌电图检查

表1-3。提示多发性周围神经损害，运动和感觉神经髓鞘损害伴轴索改变。

病史特点

①女性，66岁，慢性病程；②以“四肢麻木”起病，后出现双上肢不自主抖动，进行性加重；③查体可见四肢远端肌力及痛触觉减退，四肢震动觉减退；④个人史、家族史及其他系统疾病史无特殊；⑤多次血清检查中检出M蛋白（IgM、κ型），尿液中检出本周蛋白（κ型）。肌电图提示多发性周围神经损害，运动和感觉神经髓鞘损害伴轴素改变；⑥口服激素及静脉滴注丙种球蛋白治疗效果欠佳。

定位诊断

患者四肢麻木，伴双上肢手抖，查体四肢肌力轻度减退，痛温觉及震动觉减退，定位于周围神经，感觉运动均受累。腱反射减弱或消失，并有长度依赖性特点，考虑髓鞘及轴素均累及。

定性诊断

患者为老年女性，发病年龄晚，慢性病程，进行性加重，无相关遗传家族史，考虑慢性获得性周围神经病，结合其肌电图及相关辅助检查进行分析，定性诊断考虑如下（表4）。

1.代谢性周围神经病：如糖尿病、尿毒症、肝病甲状腺功能异常伴发的周围神经病，隐匿起病，进展慢，可表现为四肢对称性的感觉运动障碍，但本例患者糖化血红蛋白、肾功能、肝功能、甲状腺功能均未见异常，无相关系统性疾病史，故排除该诊断。

2.副肿瘤性周围神经病：多见于中老年人，慢性病程，可表现为感觉运动周围神经受累，可发现血抗-Hu抗体、抗-CV2抗体等阳性，常伴发恶性肿瘤，如肺癌、乳腺癌等，本例患者神经元抗原抗体谱阴性，PET-CT未见恶性肿瘤，不予考虑。

3.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：远端获得性脱髓鞘性对称性神经病是变异型慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的一种类型。该病呈慢性病程，主要表现为四肢远端的感觉异常和（或）无力，可伴有共济失调和震颤。且不伴单克隆免疫球蛋白血症或MAG抗体。虽与本例患者临床表现相似，但该患者血清M蛋白明显升高。而且，远端获得性脱髓鞘性对称性神经病通常对激素或丙种球蛋白等免疫治疗敏感，故不考虑。

4.副蛋白血症性周围神经病

POEMS综合征：该病有周围神经损害、脏器肿大、内分泌异常、皮肤改变，伴血清M蛋白阳性。POEMS综合征M蛋白多为IgG型，九轻链型增多。血管内皮生长因子（VEGF）升高是本病重要的诊断标准。本例患者无皮肤色素沉着、脏器肿大等临床表现，故不考虑。

MGUS相关的周围神经病：该病临床表现为慢性病程，逐渐进展的远端感觉障碍，常伴有震颤。肌电图多表现为对称的神经传导速度减慢，远端潜伏期延长。血清可见M蛋白，多为单克隆IgM型。约50％患者抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体阳性。该病骨髓活检中多无异常细胞浸润。本例患者符合上述表现，需完善骨髓活检予以鉴别。

华氏巨球蛋白血症相关的周围神经病：常表现为慢性起病，对称性四肢远端感觉障碍。神经电生理可表现为神经传导速度减慢及潜伏期延长的脱髓鞘样损害，也可伴有轴素受累，血清中检测到M蛋白，单克隆IgM型。骨髓活检可见淋巴浆细胞浸润。本例患者起病方式、临床表现、血清M蛋白、神经电生理均符合华氏巨球蛋白血症相关的周围神经病表现，行骨髓活检以明确诊断。

骨髓穿刺

骨髓涂片小粒可见有核细胞增生明显活跃，淋巴细胞系统增生活跃，异常淋巴细胞占6％，中等偏大；浆细胞占1％。病理提示：造血细胞三系增生基本正常范围，伴淋巴细胞质样细胞增生浸润，结合免疫组化结果可符合淋巴浆细胞淋巴瘤骨髓侵犯。免疫组化结果：肿瘤细胞AE1/AE3（-），CD33（-），CD20（+），MPO（+），CD34血管（+），CD61巨细胞（+），CD（-），CD（-），VS38c（+），CD79a（+），LCA（+），κ（+），λ（+），Ki67（+）30％；网状染色（-）。流式细胞仪检测：检测到约0.1％浆细胞，免疫表型未见明显异常；可见9.5％单克隆B细胞。MYD88L突变检测（-）。

腓肠神经活检病理

甲苯胺蓝染色示大量薄髓纤维，局部可见髓鞘再生，个别轴索变性；刚果红染色-偏振光显微镜示淀粉样蛋白沉积（图1）。

治疗经过

本病例经骨髓活检明确诊断为华氏巨球蛋白血症，予口服扑米酮50mg，qn，双手抖动部分改善。年1月予静脉滴注利妥昔单抗，每月mg，连用3个月，患者四肢感觉异常较前改善。

讨论

淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacyticlymphoma，LPL）是一种少见的由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的非霍奇金淋巴瘤。LPL多侵犯骨髓，少数侵犯淋巴结和脾脏。LPL侵犯骨髓同时伴有血清IgM单克隆免疫球蛋白被称为华氏巨球蛋白血症。华氏巨球蛋白血症约占LPL的95％，其余5％为IgG、IgA或非分泌型LPL。

年，Waldenstrom首次报道了华氏巨球蛋白血症。华氏巨球蛋白血症的年发病率约为3/0000，平均发病年龄约为65岁。诊断华氏巨球蛋白血症需满足以下条件：①血清中发现单克隆的IgM（与数量无关）；②骨髓活检见典型的淋巴浆细胞；③除外其他已知类型的淋巴瘤。本例患者血清IgM升高，骨髓穿刺病理示淋巴细胞浆样细胞增生浸润，结合免疫组化可符合淋巴浆细胞淋巴瘤骨髓侵犯，故考虑诊断为华氏巨球蛋白血症。

华氏巨球蛋白血症临床表现高度异质性。因肿瘤细胞浸润和（或）单克隆IgM沉积于相关组织而表现出相应的临床症状。早期可表现为乏力、体重下降等非特异的全身症状，随着病程进展，可出现肝、脾淋巴结肿大（15％-25％），贫血（40%），高黏滞血症（15％），出血倾向（20％-30％），神经病变（20％-25％），Bing-Neel综合征（1％）等（表5）。

5％-38％的华氏巨球蛋白血症患者可伴周围神经病变。华氏巨球蛋白血症相关周围神经病临床表现以双侧远端对称的慢性进行性感觉障碍为主，患者常以双下肢远端麻木为首发症状，可伴有震颤，神经电生理检查示神经传导速度减慢及潜伏期延长的脱髓鞘样损害。Klein等在30例确诊华氏巨球蛋白血症相关周围神经病患者中发现，6例出现震颤，但关于震颤的发病机制目前尚不清楚。华氏巨球蛋白血症相关周围神经病除了影响周围神经大纤维外，小纤维也可受累，临床常表现为四肢远端的烧灼感或电击感，夜间尤其明显。华氏巨球蛋白血症相关周围神经病是排他性诊断，需要排除其他病因，如CIDP、糖尿病周围神经病、维生素B12缺乏、HIV感染等。

华氏巨球蛋白血症发病机制因周围神经损害部位及程度而有所不同：如髓鞘损害可能与IgM抗体激活相关；轴索损害可能与IgM沉积相关；周围神经偶尔也可见淀粉样物质的沉积。大约3％的华氏巨球蛋白血症患者可出现淀粉样变，大部分为轻链型淀粉样变，淀粉样变可累及多个器官，以心、肾、肝和周围神经受累最为常见，临床表现无特异性，由累及器官决定。伴周围神经淀粉样沉积的华氏巨球蛋白血症，其周围神经损害以小纤维轴索损害为主，呈长度依赖性，常以足底疼痛起病。当华氏巨球蛋白血症患者中出现不明原因的心肌病、蛋白尿、脏器肿大、周围神经（痛觉和温度觉障碍）病变时，需考虑淀粉样变的可能。本例患者以四肢麻木起病，行走时伴足底疼痛，腓肠神经活检淀粉样蛋白沉积明确。

华氏巨球蛋白血症相关周围神经病预后不良，其生存的中位时间在5-10年。华氏巨球蛋白血症对丙种球蛋白与激素等免疫治疗效果欠佳。目前，推荐使用含利妥昔单抗用药方案：利妥昔单抗单药治疗、利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松（DRC方案）、利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR方案）、卡非佐米+利妥昔单抗+地塞米松（CARD方案）。当患者伴有MYD88基因L突变，无法耐受上述治疗时，可以考虑使用依鲁替尼。Treon等的研究中发现，带有MYD88基因L突变的华氏巨球蛋白血症患者对依鲁替尼的总反应率较无MYD88基因突变的对照组更高。但在治疗过程中，需注意以下事项：①应尽量避免使用神经毒性的药物如长春新碱、硼替佐米和沙利度胺等，以防加重周围神经损害；②对于考虑行干细胞移植的病例，应避免使用烷化剂及核苷类似物，如苯达莫司汀、氟达拉滨等；③使用利妥昔单抗治疗时，30％-70％患者出现IgM复燃，在IgM40g/L的患者使用利妥昔单抗治疗前建议先行血浆置换降低IgM水平，以防出现高黏滞综合征；④当存在高黏滞综合征、严重的冷凝集素病或冷球蛋白血症等需要紧急治疗的情况时，应予血浆置换。本例患者使用利妥昔单抗单药治疗后，远端麻木无力较前有所改善。加用扑米酮50mg，qn，口服后，双手震颤较前明显改善。随访患者未出现IgM复燃。

华氏巨球蛋白血症伴周围神经病在临床较为少见，易与变异性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病或其他周围神经病相混淆。华氏巨球蛋白血症的临床表现及机制见表5。因此，希望通过本病例诊治经验提高临床医生对华氏巨球蛋白血症的认识。

中国临床神经科学年9月第26卷第5期

作者：陈佳琳林洁蔡爽刘逸奇赵重波卢家红（医院神经内科）袁燕陈彤（医院血液科）高名士（医院病理科）邹漳钰黄华品（福建医院神经内科）

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