药品委托生产新药品管理法实务解读

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新《药品管理法》实务解读（三十三）药品委托生产

第三十二条　药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。

药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。

国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。

血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。

本条共四款，是关于药品上市许可持有人委托生产药品的规定。药品可以委托生产，延续了以往的规定。在未实施药品上市许可持有人制度之前，药品生产企业之间的药品委托生产一直存在和法律所允许的，但不算普遍，实际委托量与应该和可以委托的量还存在相当的差距。药品品种的低水平重复与药品生产线的低水平重复同时存在且几乎同量，个中原因很复杂，但法律规定不够明确、细致、操作性不强，应是不可忽视的重要原因之一，也与现代产业的发展趋势不相适应。所以本法在对药品上市许可持有人制度进行规定时，对药品委托生产有了专门的更为具体、可操作的要求。第一款，药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。本款是关于药品上市许可持有人对所持有人药品可以自己生产，也可以委托生产的规定，从法律上赋予了药品上市许可持有人决定药品由谁生产的选择权。如此规定，主要基于以下几个方面的因素：1.历史规定的延续。在实行药品上市许可持有人制度之前，药品委托生产就是法律所允许的，药品生产企业作为药品的实际持有人会将自己的药品委托其他符合条件的药品生产企业生产，而且委托生产能够保证药品质量的安全有效，并产生了非委托生产所不具有的社会经济效益。所以对于一个好的制度规定，应予以延续。2.药品上市许可持有人的构成。从本法对药品上市许可持有人的定义，其构成可分为两大类，即药品生产企业和非药品生产企业的其他企业、机构。对于非药品生产企业的药品上市许可持有人，有了本款的规定，就可以不再建立自己的药品生产企业或生产基地，直接委托符合条件的药品生产企业生产。3.切合产业分工的发展趋势。代工在国际分工的大环境下，从研制、生产、销售的产业链中分离出来，专注生产，将产品做到极致，已成为一种趋势和成熟的产业分工模式，在一些产业显示出强劲的分工优势。药品委托生产虽不同于代工，但有一定的相似性。允许药品委托生产为代工优势在药品产业的应用提供了法律依据，是对产业分工发展趋势的一种切合。比如研制能力强的药品上市许可持有人专注新药的研发，药品生产企业专注药品的生产，各自把自己的擅长发挥到极致，有利于药品安全、有效、可及目标的实现。4.现有资源的有效利用。药品上市许可持有人无生产能力或生产能力不足，有委托的市场需求，而一部分符合条件的药品生产企业产能富裕或开工不足，有受托的市场空间。允许委托生产则牵线双方，既解决了无产能或产能不足之需，又使富裕或闲置的资源得到了有效利用，与国与民都有百利而无一害。5.投放市场和回报速度的提高。药品注册申请获批成为药品上市许可持有人后，将持有的药品委托生产，可省去生产基地的资金投入和建设时间，缩短药品上市销售的周期，对于药品上市许可持有人可提前获得药品研制投入的回报，对于公众可尽早多一种药品治疗的选择。对于是否委托生产，药品上市许可持有人更多的是出于经济和所持有药品的技术性考虑。二者权衡在持有药品技术秘密不会泄露，或对于受托企业不成为秘密的情况下，才会从经济的角度考虑是否委托生产。所以对于新药、对于独家注册上市的品种，一般都是药品上市许可持有人自己生产，在目前的市场环境下，委托生产存在着较大的风险。但药品上市许可持有人制度的建立和本法的施行，这一现象在未来有可能发生改变。第二款，本款是关于药品上市许可持有人自行或委托生产药品条件的原则规定。1.药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证。药品上市许可持有人持有的只是药品上市的许可，并不包括药品生产的许可，如药品上市许可持有人自行生产药品，就必须另外取得药品生产许可。我国的药品管理是分环节管理的制度设计，包括研制、生产、经营、使用，每个环节都必须取得独立的行政许可。前三个环节由药品监督管理部门许可发证，后一个环节由卫健部门许可发证。当然后一个环节不叫使用许可，叫医疗机构执业许可，但只有获得医疗机构执业许可，才可以合法使用药品。所以不仅是生产，即便是经营药品，不包括所持有药品的销售，也应当另行取得药品经营许可。如何获得药品生产许可，条件和程序是什么，本法第四章药品生产有专门的规定。2.委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。什么样的药品生产企业为符合条件？起码应达到以下几个方面：首先，应当取得《药品生产许可证》，且具有委托生产药品的生产范围。其次，应当通过与委托生产药品相关的《药品生产质量管理规范》各类检查，具有严格组织实施《药品生产质量管理规范》、保证有关药品委托生产的所有活动符合《药品生产质量管理规范》相关要求的能力。第三，应当具有委托生产药品的生产能力。第四，应当有健全高效的药品质量管理体系，具备保证和控制委托生产药品质量达到或不低于国家药品标准的能力。第五，应当具有执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和《药品生产质量管理规范》要求的条件和能力。第六，依据本法制定的法规规章规定的其他药品委托生产的条件，以及药品上市许可持有人认为需要的其他条件。随着药品上市许可持有人制度的建立和完善，非药品生产企业药品上市许可持有人会越来越多，委托市场会越来越大，药品委托生产在成为常态后会逐渐呈规模化趋势。药品生产企业符合法律法规规定的药品委托生产的条件越多越全，获得的商机也会越多。3.药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。药品上市许可持有人经考察、调研、论证确定委托药品生产的企业后，需要确立委托关系，约定委托和受托双方的权利和义务，而这种关系应当是符合相关法律规定的和受法律保护的。首先确定委托关系。本款中规定是以签订委托协议形式，确定委托关系。通常由药品上市许可持有人与拟委托的药品生产企业，就委托生产的范围、委托方的责任、受托方的责任、委托期限、验收标准、价格、结算方式和交货期限、违约责任、争议解决办法，以及其他需要约定的事项等，在协商一致的基础上，签订委托协议。之所以这里用协议，未用合同，最主要的是突出和强调委托和受托双方就需要约定事项的协商，这是药品委托生产所具有的特殊性所决定的。因为药品不同于其他商品，除去委托生产经济上的属性和法律上的民事属性外，其安全性有效性对原辅料运用，生产过程的工艺方法、规程规则、内部控制、技术应用等，都有极具个性的要求或涉及商业秘密，有太多的事项需要双方协商、确认、承诺和约定。其次质量协议。由于药品的特殊性和对质量要求严谨性，仅以委托协议建立的委托法律关系，仍不能满足保证委托生产药品的质量要求，所以本款中规定在签订委托协议的同时，还应签订委托生产质量协议，以强调药品质量在委托生产中的重要性和构成委托生产的必要条件。委托生产质量协议是药品上市许可持有人和受托药品生产企业就委托生产药品，落实本法和依据本法制定的药品管理法规规章及药品生产质量管理规范规定的各项质量责任、保证药品生产全过程持续符合法定要求、双方应当履行的药品质量保证义务等，经共同协商达成一致后签订的具有法律效力的双方共同遵守和执行的条文。不同于委托生产协议的是，质量协议注重和强调不仅仅是最终产品符合国家药品质量标准，而是法律法规、技术规范、核准事项有关委托生产药品质量的规定、规程、要求、标准在委托生产的过程中，委托方和受托方双方责任的划分，哪些是委托方该承担和履行的，哪些是受托方该承担和履行，哪些委托和受托双方应该共同承担和履行的，是保证委托生产从开始到结束全过程合法双方责任承诺的商议结果形成的成文约定。第三履行约定。药品上市许可持有人和受托药品生产企业，签订委托生产和质量协议后，还应当严格履行协议约定的义务，这是本款对药品委托生产的又一规定。尽管协议本身就有不履行约定的违约条文，可以约束制约协议双方，但本法仍旧对约定作出严格履行的规定。显然是强调药品委托生产严格履行协议约定的重要性。协议是合同的一种类型，受《合同法》调整，本法之所以再行规定，就是表明药品委托生产协议和质量协议，不仅受《合同法》调整，还受本法调整。特别是质量协议，极具药品的特殊性，从内容到格式都有专门的规定和要求，这在第三款会有进一步的明确。于是就有了药品委托生产协议和质量协议是本法要求签订的，协议的内容格式本法要求药品监管部门制定协议指南，所以必须严格履行协议约定的逻辑关系。第三款，国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。本款是对药品监督管理部门在药品委托生产中的监管任务和责任作出的规定。主要是两方面的内容，一是制定质量协议指南，另一是指导、监督委托受托双方履行药品质量保证义务。质量协议指南。规定由国务院药品监督管理部门制定。制定药品委托生产质量协议指南，是本法修订中新增加的内容，是为适应药品上市许可持有人制度的建立，药品委托生产渐呈常态化、规模化趋势，为药品委托生产质量协议签订双方提供依据和参考。药品委托生产质量协议指南的内容主要包括，目的和范围，法律法规依据，委托方、受托方及共同的工作要求，厂房设施设备、物料与产品、确认与验证、生产管理、质量控制与质量保证、投诉和不良反应报告、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等具体要求。目前国家药监局已将《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》《药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）》向全国公开征求意见。指导监督质量保证义务履行。上一款中对药品上市许可持有人和受托药品生产企业严格履行协议约定的义务作出规定，本款则是对药品监督管理部门提出要求。一是指导，二是监督。作为监管部门的指导，主要是政策指导。通过制定部门规章、规范性文件、技术指南等，提出履行约定药品质量保证义务的原则、要求、方法，进行指点和引导；其次是宣贯指导，通过组织举办培训，宣贯法律法规和技术规范有关履行约定药品质量保证义务的规定，强化委托受托双方的履行约定义务的意识和技术，提高严格履行约定义务的自觉性和能力；再就是在监督中指导，通过许可、备案、核查、检查等直接接触药品上市许可持有人和受托药品生产企业的机会，就履行约定义务的目的意义、条文设置、能力要求、方式方法等具体问题，进行面对面的微观指导。监督履行药品质量保证义务，是药品监管部门利用法律赋予的监管手段和方法，对药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务情况进行监督。一是双方约定的质量保证义务是否符合法律法规、技术规范的规定和药品监管部门的要求；二是双方约定义务的履行范围和事项是否能满足委托生产药品的质量保证要求；三是双方履行约定义务的实际能力是否能达到委托生产药品的质量保证要求；四是药品委托生产的进度是否与履行约定义务的状况相吻合；五是委托生产的药品出现质量问题和不良反应与约定义务的履行是否存在关联性，或委托方、或受托方、或共同的责任等。监督或单独专项进行，或结合对药品上市许可持有人和受托药品生产企业的日常监管一并进行。监管部门监督的意义不仅是监督一方或双方药品质量保证义务的履行，更重要的是监督委托受托双方是否为了谋取不正当的利益，共同以虚假欺骗的手段履行药品质量保证义务的情形。第四款，血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。本款是关于药品委托例外的规定，即除另有规定外列明不得委托生产的药品。主要是高风险和列入特别管理的药品。血液制品，指源自人类血液或血浆的治疗产品，由人的血液分离提取制成，是以健康人血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。血液制品发展至今，已列入《中国药典》的制品有静脉注射用人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、肌注人免疫球蛋白、抗人淋巴细胞免疫球蛋白、狂犬病人血白蛋白、破伤风免疫球蛋白、人纤维蛋白原、乙型肝炎、人胎盘血白蛋白、冻干人凝血酶、抗凝血酶－Ⅲ、外用冻干人纤维蛋白粘合剂等。由于血液制品是以健康人血液为原料的生物活性制剂，所以对血浆的采集、生产和经营都有特殊的规定和要求。涉及到血浆来源的合法性和安全性，生产设备、生产工艺管理和过程控制的独特性，具有高于一般药品的特殊风险，所以不宜委托生产。为了加强血液制品的管理，国务院根据本法和传染病防治法专门制定了《血液制品管理条例》，以预防和控制经血液途径传播的疾病，保证血液制品的质量。麻醉药品，是指对中枢神经有麻醉作用，连续使用、滥用或者不合理使用，易产生身体依赖性和精神依赖性，能成瘾癖的药品。麻醉药品应用于临床，可使使机体或机体一部分暂时失去感觉，以达到无痛或减痛的目的，多用于手术或某些疾病的治疗。麻醉药品并非毒品，但因其所具有的依赖性和成瘾性，易被作为毒品使用，所以一直属于国家管制的药品。其生产、经营有严于一般药品的管理制度和要求，主要是防止流弊，进入非法渠道作为毒品危害社会和公众的身心健康。从原料、中间体到成品，不能有任何的闪失和差错。委托生产容易增加流弊的风险，一旦出现问题两个主体责任难以分清。所以我国对麻醉药品实行定点生产制度，不得委托生产。我国麻醉药品实行目录管理，不管是阿片类、可卡因类、大麻类、合成麻醉药类，还是其他易成瘾癖的药品、药用原植物及其制剂，凡是列入麻醉药品目录的均为麻醉药品。目录由国务院药品监督管理部门、公安部门、卫生健康部门联合公布，每次公布目录中的品种会有增减。精神药品，精神药品是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。依据人体对精神药品产生的依赖性和危害人体健康的程度，将其分为一类和二类精神药品。由于精神药品的依赖性和易对人体健康产生危害，亦属于国家管制药品。与麻醉药品一样，其生产、经营有严于一般药品的管理制度和要求，也是实行定点生产制度，不得委托生产。我国精神药品实行目录管理，凡是列入目录的都是精神药品。精神药品目录通常情况下会与麻醉药品一同由国务院药品监督管理部门、公安部门、卫生健康部门联合公布。同样每次公布目录中的品种会有增减。除了集中公布，遇有新注册的精神药品、已注册药品发现具有精神药品属性的，也会针对具体品种作列入目录的个别公布。医疗用毒性药品，系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。正是因为毒性药品的这一特性，其生产过程具有十分严格的管理和监督制度，任何差错都有可能对社会产生严重危害。所以同样不适用委托生产。毒性药品同样也是实行目录管理，具体品种由国务院药品监督管理部门会同卫生健康部门规定。现行的目录品种出自于《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号），共39个品种，其中毒性中药品种28种、西药毒药品种11种。药品类易制毒化学品，是指《易制毒化学品管理条例》中所确定的麦角酸、麻黄素等物质，列入品种目录的有麦角酸，麦角胺，麦角新碱，麻黄素、伪麻黄素、消旋麻黄素、去甲麻黄素、甲基麻黄素、麻黄浸膏、麻黄浸膏粉等麻黄素类物质。上述物质包括可能存在的盐类，包括原料药及其单方制剂。药品类易制毒化学品，本身不是毒品，但由于其具有易成为制毒原料的属性而受到严格的管制。除了要取得药品生产许可外，还应当取得国务院药品监督管理部门批准的《药品类易制毒化学品生产许可批件》，变更药品生产许可证，增加药品类易制毒化学品的生产范围并标注生产产品的具体名称。所以这类药品亦不适用委托生产。本款规定上述五种药品不得委托生产，是原则规定或一般性规定，同时又开了个口子，规定国务院药品监督管理部门另有规定的除外。这里把例外的权限赋予了国务院药品监督管理部门。法是稳定的，无法预测到所有情况并一一规定，遇到情况紧急修法亦是不现实和无法做到的。所以这里可能会有两种情形，一种是国务院药品监督管理部门以规章、文件的形式，规定委托生产的具体品种和条件；另一种是发生突发事件紧急情况下对某一品种、某些达到一定条件的企业可以委托生产的应急规定。法律赋权，留有应变的余地，是本法修订呈现的又一亮点。（未完待续）

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