医见社聚焦CART疗效价格产业

笔者邀请了杨林教授与我们分享了在他眼中年CAR-T领域发生的令他印象深刻的事件，分析了CAR-T疗效、价格、产业化以及技术改进等方面的问题，阐述了国内CAR-T市场的临床、资本以及政策现状，总结了博生吉在取得的重要成果，且表达了对公司未来发展方向的预期。

年CAR-T领域印象最深刻的3件事

1.诺华CTL高达93%的完全缓解率

12月5日，诺华在ASH会议上公布了其靶向CD19分子的CAR-T（CTL）在治疗难治、复发急性淋巴性白血病（ALL）方面的2期临床数据，2期数据与年公布的1期数据惊人的相似，完全缓解率（CR）分布高达93%（55/59）和92%（36/39）。

杨林教授表示，不出意外的话，CTL一定会在1年左右内被美国FDA正式批准应用于临床治疗，这将是人类历史上的一个里程碑事件，意味着在治疗恶性肿瘤方面，至少在针对ALL方面，人类首次实现了治愈癌症的梦想。

2.异体CAR-T领军者Cellectis吹响了产业化的号角

12月7日，在同一会议中，Cellectis展示了其异体CAR-T疗法（UCART19，是通过基因编辑技术TALEN敲除TCR的异体CAR-T细胞）的重要结果。Cellectis将UCART19在一例11个月婴儿ALL患者身上进行了临床试验，在分子水平获得漂亮的缓解数据。杨林教授说：“这项临床试验应该说吹响了CAR-T技术产业化的号角，为未来CAR-T真正大规模走上临床开创了可能性。”

3.中国在CAR-T领域的异军突起，临床试验数量已接近美国

年，中国在CAR-T领域异军突起。从美国clinicaltrials网站注册的情况看，据不完全统计，尽管中国在这个领域起步较晚，但年中国新增加的CAR-T临床试验数量已接近美国，分别为中国15项和美国17项。而从适应症来看，中国有高达8项在进行非B细胞肿瘤的实体瘤临床试验，而美国17项总的临床试验中，仅有5项是非B细胞肿瘤的实体瘤方面的临床试验。杨林教授分析道，这意味着中国有望依托庞大的实体瘤患者群体，以及饱满的CAR-T研究激情，取得后发优势，在实体肿瘤方面获得更大成果。

注解：图中的16包含了日本的1项临床试验

关于CAR-T疗效、价格、产业化

问：对于目前CAR-T疗法的细胞因子风暴、脱靶毒性和神经毒性等问题，应该从哪些方面着手解决？

杨林：目前在CAR-T领域进展最为突出的针对CD19靶点的临床治疗，而其它肿瘤类型由于案例数量有限，因此可以总结的地方还不多。就CD19的CAR-T治疗来看，特别是CTL的实际应用结果来看，有几点值得注意：

1.就CTL来看，淋巴因子风暴主要与肿瘤负荷有关，与CAR-T细胞回输剂量无关。比如，少于20%肿瘤负荷的患者，发生严重淋巴因子风暴的可能性几乎没有。

2.至于脱靶毒性，在CTL的治疗中，所有有效的患者均会出现脱靶毒性，其后果是患者长期处于B细胞发育不全症。但幸运的是，这样的脱靶毒性不仅是疗效的前提，而且患者耐受性也很好，可以通过静脉补充免疫球蛋白来预防风险。然而，这是针对CD19靶点的特殊案例，在其它靶点和适应症的治疗上，严重的脱靶毒性是需要认真应对的，因为这样的脱靶毒性可能是致命的。其应对措施一个是抗体技术的完善，一个是安全措施的实施，比如自杀开关、或者其它多功能、多靶点CAR的应用等。

3.神经毒性是另外一个需要重视的问题，实际上，JUNO公司的JCAR在治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的时候，高剂量的CAR-T细胞会引起严重的神经毒性（67%），这也是近期拖累JUNO股价的原因之一。当然，JUNO公司对此也很重视，他们研究发现高肿瘤负荷以及CAR-T细胞在体内的大量增殖是导致严重神经毒性的主要原因，因此他们也在开展新的临床试验，试图通过优化剂量来减少这些副作用。总之，CD19-CAR-T临床试验告诉我们，CAR-T细胞在患者体内的存活时间、增殖倍数与疗效是密切相关的；而肿瘤负荷是产生严重毒副作用的主要因素。

问：CAR-T回输到体内后会扩增，如何定义剂量问题？

杨林：从CTL的临床数据看，CAR-T细胞进入患者体内后可产生高达1,到10,倍的扩增。同时，我们也能看到不同患者之间扩增倍数相差可达10倍以上，而这种差距与患者自身的免疫环境以及CAR-T细胞的活性与质量是有关联的。这就为我们制定标准回输剂量带来了困扰。

然而，针对CTL治疗ALL的临床试验也显示出不同剂量的CTL对患者的临床应答没有产生显著影响。因此，以CD19+的血液肿瘤为例，CAR-T细胞的儿童患者回输剂量在1-17.4x/公斤体重、成人患者在1x-2x均产生了良好的疗效。实体肿瘤的剂量还有待更大规模的临床试验来验证，而且由于实体肿瘤在微环境、异质性、胞外基质、瘤内缺氧等诸多障碍下，剂量的确定无疑是一个严峻挑战。

由于我们始终认定异体CAR-T、CAR-NK的发展会成为一个方向，因此借助异体CAR-T和CAR-NK易于标准化的优势，剂量的确定也许会成为现实。

问：不同病人的免疫系统不同，如何保证CAR-T的疗效？CAR-T疗法离治疗流程标准化是否还有很长的路要走？

杨林：不同患者的免疫环境和微环境存在较大差异，这显然在某种程度上制约了CAR-T的疗效，再加上个性化的CAR-T细胞制备，更加进一步影响了治疗流程标准化的建设；甚至在每次临床试验中，总会出现某些患者的CAR-T细胞制备失败，而不得不退出临床试验的情形，不得不令人感到遗憾。解决这些问题的出路之一还是我们反复强调的异体CAR-T或者CAR-NK技术的完善。

问：根据预测，CAR-T疗法在美国的价格可能达到单次治疗25-40万美元。那么，预计国内的CAR-T疗法价格会在怎样的范围？市场前景如何？

杨林：CTL如果年或者年获批的话，其售价确实预计在25-40万美元左右。因为诺华的每例患者CAR-T细胞制备成本在5万美元左右，加上前期研发费用的回收，因此才会出现如此高昂的治疗收费。不过预计美国政府会批准这样的收费标准，因为如果单次治疗就可以解决患者后续的问题，那么从长远来看这样的收费并不算昂贵了。

中国何时能够获批临床应用还是一个未知数，况且目前还处在靠自律来开展临床试验的阶段，政府或者CFDA的监管暂时不知何时到位，因此谈中国的收费似乎还太早。不过我们也曾大胆推测过，如果CAR-T技术被批准应用于血液肿瘤的治疗，收费在30万人民币上下应当是合理的，这也是根据在中国的研发投入和制备成本来推算的。当然，如果未来异体CAR-T产品被批准了，单次治疗收费降到5-6万人民币也不是不可能。

至于市场前景，中国作为癌症大国，每年新增肿瘤患者多万，但最糟糕的是与美国肿瘤患者五年生存率能达到81%，日、英等国也能达到65%左右相比，中国五年生存率只有25%左右。这就为类似CAR-T这样的新技术在中国的应用提供了巨大的发展空间。

由于免疫治疗正在成为肿瘤治疗中的共识，所以曾经有人预测中国未来3年内会有数百亿元人民币的免疫治疗市场规模。不过CAR-T治疗在针对实体肿瘤时存在适应症狭窄、靶点难寻的严重问题，所以尽管市场潜力巨大，要想实现真正的经济效益和市场规模，还任重道远。但有一点是我们坚信的，那就是前途肯定光明。

问：CAR-T疗法除了疗效和安全性待进一步提升，产业化问题也一直是







































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