秉鸿资本医药行业研报创新药行业分析报告

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本文将告诉您：

创新药行业概述

主要靶点介绍

抗体药物的种类

肿瘤靶向药物概况

抗体的制备、细胞株构建与生产工艺

医药上市公司的创新药产品线情况

创新药物指具有自主知识产权专利的药物。相对于仿制药，创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中，均未见报道。

1行业概况

发展历程

海归+跨国药企研发中心推动了人才的发展

大量的海归研发人员是国内药品创新的主力军。

各大跨国制药企业中国研发中心的成立不仅提升了国内创新药研发的能力，也为国内创新药企业提供了源源不断的研发人才。

创新药研发组织、协会以及各类学术会议为国内研发人才和临床医生、投资人提供了交流学习的平台。

政府投入增加+风投支持+企业研发支出提升

政府投入增加：政府自十一五重大新药创制专项启动以来，预计在年专项投入资金总额将达到亿元，药品研发经费投入达到亿元。

风险投资再次活跃在创新药投资第一线：年之后，创新药投资再度兴起，年，融资金额过亿美元的巨额融资频繁出现。

医药上市公司的研发支出不断提升，研发费用增速高于收入和利润增速，预示着大型医药企业对研发的重视程度不断提升。

全方位的外包体系为创新药企业提供全产业链的服务

年以来药审改革深度力度空前，解决历史遗留问题

年1月，毕井泉上任国家食品药品监督管理总局局长，同年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出改革药品医疗器械审评审批制度的五大目标：提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药和提高审评审批透明度。

继续深化改革聚焦创新

年以来系统性药审改革已初具成效，改革任务逐条落地，历史遗留问题基本得到解决，鼓励药品医疗器械创新就是下一阶段改革的聚焦重点。

厚积薄发，我国创新药领域成果集中体现

年以来我国创新药领域取得一系列突破性成果，尤其自-年以来，我国创新药领域出现多个具有里程碑意义的事件：

1、新药上市以后均实现了快速放量

2、跨国合作和海外上市取得了重大进展

3、公开临床报备数量持续上升

我国药品创新的主要路径

创新药上市过程产品价值、现金流和风险

行业关键成功因素

2主要靶点介绍

全球前十药品中有7款是靶向药

全球抗体药物情况

从发展历史看，抗体药物最重要的应用领域为自身免疫病和抗肿瘤领域，年，治疗自身免疫病和癌症的抗体药物合计占到了65%的抗体市场份额。

随着疾病机制的深入研究，抗体药物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病领域的药物不断增加，并迅速拓展到骨质疏松、多发性硬化症、阿尔茨海默病等诸多领域，未来这些抗体新药的陆续上市，将极大改变目前较为单一的市场格局，反过来也将影响企业的抗体药物研发布局。

就数量适应症而言，治疗肿瘤类的抗体药物30个，自身免疫性疾病的抗体药物28个，哮喘类药物4个，感染性疾病5个(RSV以及储备用的炭疽抗体)，高脂血症2个，血液病3个，其他适应症抗体药5个(如绝经后妇女骨质疏松症/骨伤预防，移植排斥反应等。

（资料来源：药渡网）

3抗体药物的种类

全人源化单抗治疗效果最为理想

单克隆抗体（以下简称单抗）药物是抗体类药物中最重要的一类。就人源化程度而言，在现有上市的单抗产品中(不包含8个融合蛋白)，全人源单抗25个，人源化单抗31个，嵌合单抗10个，鼠源4个。

鼠源单抗：因鼠源单抗副作用大、半衰期短且药效较差。为解决这一难题，抗体的发展经历了如下历程：恒定区人源化(嵌合抗体)→可变区人源化抗体→全人源抗体。

嵌合单抗：嵌合抗体相比鼠单抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加长，但是由于嵌合抗体仍保留了30%左右的鼠源序列，还是会引起一定程度的免疫反应。

人源化单抗：该抗体人源化程度可达90%以上，称为人源化抗体。

全人源化单抗：全人源化单抗是%人源性抗体，它是用于人类疾病治疗的理想抗体，目前它主要通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备。

抗体偶联药物技术开发难度较大

传统小分子化学药具有特异性差的缺点。为了解决这一问题，人们研发了抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugates,ADCs）。ADCs由三部分构成：抗体、小分子药物和连接臂。抗体要有高度的靶向特异性，识别细胞表面抗原后，还能诱导细胞内吞，将整个复合物内吞到溶酶体内，复合物在溶酶体内被分解后，将小分子药物释放出来发挥作用。这种药物运输体系能够改善小分子化学药物的代谢动力学，提高药物的特异性，减少副作用。

但ADCs的开发有一定的技术困难，特别是连接臂的构建：它需要在血液中才能保持高度稳定，以避免细胞毒素提前释放损伤正常的组织或细胞，但在进入细胞后能被溶酶体分解从而释放出小分子化学药物。这一问题制约了ADCs的发展。辉瑞曾因连接臂在血液中的稳定性问题于年撤回旗下抗体偶联药物Mylotarg，迄今为止，仅有4种抗体偶联药物曾获FDA批准上市。

抗体偶联药物的结构

双抗可将强对肿瘤细胞的杀伤功能

双特异性抗体（以下简称双抗）是含有两个特异性抗原结合位点的人工抗体，其中一个位点可与靶细胞表面抗原结合，另一个位点则可与载荷物（如效应细胞，分子等）结合。通过同时识别两个标靶，双抗可以作为一个媒介双重定向免疫效应细胞，如自然杀伤细胞和T细胞，加强对肿瘤细胞的杀伤功能。目前已有两种双抗药物获批上市。

能够同时结合两种抗原（EGFR和c-Met）的双特异性抗体

（资料来源：西南证券）

Fc融合蛋白可延长药物半衰期，发挥更多生物学活性

Fc融合蛋白也是基于传统单抗药物发展起来的一种改进型药物，它是指利用基因工程等技术将某种具有生物活性的功能蛋白分子与Fc片段融合而产生的新型重组蛋白，其不仅保留了功能蛋白分子的生物学活性，还具有一些抗体的性质，如通过结合相关Fc受体延长半衰期和引发抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应等。

Fc融合蛋白（阿柏西普）示意图

（资料来源：西南证券）

朗沐（康柏西普）是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的由人血管内皮生长因子VEGF受体1和受体2与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成的重组融合蛋白，用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和病理学近视的脉络膜血管新生（pmCNV）等眼科疾病，年销售额为4.76亿元。

多抗可识别多个抗原，亲和力更强

抗原通常是由多个抗原决定簇组成的，由一种抗原决定簇刺激机体所产生的抗体称之为单克隆抗体；而由多种抗原决定簇刺激机体产生了多种不同的抗体混在一起，或由一类抗原决定簇刺激机体产生了不同类的多种抗体，这种通常称之为多克隆抗体。

传统单抗药物虽然有效抗体含量高，但均为抗单一抗原决定簇的抗体，其在临床治疗特别是在某些肿瘤和自身免疫病的治疗中有一定的疗效，然而相对于多克隆抗体来说，单抗对复杂靶点抗原的治疗效果相对逊色，尤其是对病原体感染性疾病，至今只有一个抗呼吸道合胞病毒病人源化抗体上市，用来治疗该病毒引起的感染。如果抗体同时靶向几个抗原决定簇，一方面可以增加对抗原的亲和力，使抗原不易逃脱抗体的结合，另一方面也可以增加抗原表面抗体的密度，有利于有效调动效应机制。

作为第三代抗体制剂，重组多克隆抗体模拟了天然多抗的产生过程，能够克服单克隆抗体亲和力较弱的缺点，多克隆抗体可识别多个抗原表面位点、可引起沉淀反应，制备时间段、成本相对低，在研究和诊断方面得到了广泛应用，有望成为治疗复杂疾病，如感染性疾病、肿瘤和自身免疫病的安全有效制剂。常见的多克隆抗体最主要来源于血液制品，主要包括破伤风免疫球蛋白，乙肝免疫球蛋白，静丙免疫球蛋白，狂犬免疫球蛋白等。

克隆抗体与多克隆抗体的不同点

（资料来源：西南证券）

4肿瘤靶向药物概况

癌症是自身细胞增殖控制机制异常而导致的恶性扩增

癌症概述

癌症亦称恶性肿瘤，是为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病

——正常细胞均有一个从新生至死亡的过程。最根本来说是由基因控制，不同基因分别控制细胞代谢、增殖、分化及死亡。如果某些基因受内因和外因作用发生突变，就有可能使细胞获得不断繁殖、分裂能力，而不死亡，临床上形成肿瘤。

癌症发生的真正原因至今仍未完全被破解，究其原因，大致由内外两种因素导致：1、遗传因素；2、外部影响。

癌症治疗手段

手术和放疗：20世纪40年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗

化疗：

——年，氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕

——70-80年代，顺铂和阿霉素开始应用于临床

——90年代，紫杉类和喜树碱类开始普遍应用于临床

靶向治疗：年利妥昔单抗（美罗华）作为第一个靶向药物获批上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤，自此靶向药物获得了飞速发展

肿瘤治疗可以分为传统疗法、靶向疗法和免疫疗法

传统化疗药物直接杀死所有快速繁殖的细胞，副作用极大

靶向药物直接作用信号传导通路中突变的节点，特异性强

靶向药物设计的理念：

人体细胞之间的信息转导：人体细胞之间的信息传导普遍是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。

信号传导通路中任何节点的突变，都有机会导致体细胞发生不受机体控制的增殖而癌变，而那些关键的突变节点就是治疗癌症的关键—靶点。

通过设计药物针对出错的靶点就有机会纠正细胞信号通路，从而特异抑制癌症细胞的生长，达到治疗癌症的目的。按药物的组分可以分为：

小分子靶向药物：小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于0的有机化合物。小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。

抗体类靶向药物：抗体由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质的大型Y形蛋白质。抗体类药物针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。

全球抗肿瘤药物市场快速发展

根据IMS数据显示，抗肿瘤药自年超越降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场前列。根据预测，至年全球抗肿瘤药物市场有望以12.4%的年复合增长率超过0亿美元的市场规模。

目前以蛋白酶抑制剂为代表的抗肿瘤靶向化药正快速发展，年全球市场规模达亿美元，同比增长17.3%，-年复合增长率高达16%。

抗体药物具有靶向性好，疗效确切，毒副作用小等优势，已经成为肿瘤等重大疑难病症的高端首选治疗用药。根据IMS报道，年抗体类药物全球销售额已达亿美元，近年有望突破千亿美元大关。

中国抗肿瘤药物市场稳步增长

年国内抗肿瘤药物市场规模达到亿元，同比增长9.3%，同比去年增速略有下降，增速低于全球抗肿瘤药物市场的同期增长速度，其原因是受年医保控费及辅助用药限制的影响，因而部分抗肿瘤药物辅助用药销售有所放缓。

随着近年来逐步将靶向药物纳入医保支付，将有利于价格昂贵的靶向药物拓展市场，未来增长势头良好。

在细分类方面，小分子激酶抑制剂的占比较高，达52.4%，而单克隆抗体的市场份额为47.6%。

热门靶点的抗体药物占据了大部分市场份额

目前，在已经批准上市的抗体药物中有27个靶点。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20和PD-1/PD-L1等5个热门靶点合计占据了72%的市场份额，堪称靶点五大金刚。

肿瘤疾病的主要靶点——EGFR

EGFR全称表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor)，是c-erbB1基因的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。HER家族包括HER1（ErbB-1，EGFR），HER2（ErbB-2，NEU），HER-3（ErbB-3)及HER-4（ErbB-4）。

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，该信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的突变会导致非小细胞肺癌、直肠癌、乳腺癌等多种疾病。

EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，EGFR的蛋白结构由三部分组成：1、胞外区；2、跨膜区；3、胞内区。

表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGFα）是EGFR最重要的两个配体。

受体间的二聚化可发生于两个不同的受体间（异二聚化）或两个相同的受体间（同二聚化），二聚化是HER家族发挥其功能及信号转导活性的基本条件。一般情况下，受体胞外区为闭合的非活化构象，阻止二聚化形成。配体与相应受体结合后，促进受体构象改变，暴露二聚体结合区（II区）而使其可与其他受体发生二聚化。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇（PI3K）和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）通路、JAK-STAT通路。三条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。

EGFR-TKI由“一代”到“三代”提高疗效降低毒性

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）作为一种治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物，具有高效低毒的优势，到现在为止，发展为三代的药物。

EGFR靶向抗体药物具有极高特异性优势

与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效果。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市,与其他化疗药相比,这些抗体作用特异性强,副作用小,在临床上取得了较好的疗效。主要是耐西妥珠单抗（全球销售额0.2亿美元，未进口）、西妥昔单抗（全球销售额20亿美元，已进口）和帕尼单抗（全球销售额5亿美元，未进口）。

由于EGFR正常表达的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在正常细胞上的作用很小，因此使用抗体药物的副作用相对较小。

未来EGFR靶向治疗药物的研发发展备受







































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