BLOOD如何使用康复期血浆治疗COVI

如何使用恢复期血浆治疗COVID-19?

作者简介

EricaMWood

莫纳什大学（澳大利亚）流行病学与预防医学系教授，输血医学专家，DEPM输血研究部门负责人，同时是NHMRC的首席研究员（Level2,-年）。

背景介绍

恢复期血浆(CP)收集自感染中康复的捐赠者，他们的血浆中含有针对相关病原体的抗体。在没有其他特异性治疗的情况下，CP可用于预防或治疗，以提供即时被动免疫，作为临床血浆输注，或进一步制成多克隆超免疫球蛋白制剂。

CP已用于一系列传染病，包括近几十年来用于中东呼吸综合征(MERS)、SARS-cov-1引起的严重急性呼吸综合征(SARS)、H1N1流感和埃博拉，取得了不同程度的成功，但正如其他地方审查的那样，支持其疗效的证据仍然有限。在CP有益的情况下，其主要作用可能是通过供体中和抗体(NAb)在受体中对抗病毒的作用。本文对CP治疗SARS-CoV-2感染的有效性和安全性的现有知识进行综述，并对未来的研究进行考虑。

关于COVID-19恢复期血浆已有哪些信息?

随着COVID-19大流行的展开，中国、意大利和其他地方的早期病例报告和病例系列以及更大规模的非随机研究(包括通过“同情获取”计划和“紧急使用授权”)都描述了CP的使用。随机对照试验(RCTs)的结果正在公布，全球有个正在进行的临床试验已注册。

迄今报告的研究一般规定，CP是从实验室确诊为SARS-CoV-2感染的患者的康复供体收集，并输血给患者。然而，其他关键特征在不同研究中存在很大差异，包括供体和产品特征、剂量(体积和NAb滴度)、给药时间和受体特征(如疾病的严重程度)。表1列出了其中一些差异，并在下面进行讨论。

Table1.COVID-19临床研究差异的例子及其潜在影响

COVID-19首批随机对照试验的报告告诉了我们什么？

已经报告了5项随机对照试验，尽管只有3项发表在同行评议的文献上，3项提前终止，这主要是由于当地病例数下降。见表2。只有一项小型试验显示CP对一系列结果(包括临床康复时间、进展到严重疾病和死亡率)有好处，尽管其他试验报告了在次要结果(如病毒清除)有好处。

这些结果强调的CP和解释临床试验设计的问题，和由于其中的几个试验停止早,我们仍然对CP的功效有有限的证据。但是,这些报告生成的重要信息和问题进行研究,包括是否我们应该早些时候旨在给CP高滴度的疾病,以及这种方法是否会对病人带来更好的效果。解决后勤和其他挑战，以确定患者没有或低滴度的研究应优先考虑。CP对于那些不能自己制作抗体的患者的潜在好处将进一步讨论。

Table2.迄今为止报告的RCT的摘要

COVID-19恢复期血浆的安全性

血浆输注与已知的危害相关，包括从琐碎到危及生命的过敏反应的过敏反应，以及与输血相关的急性肺损伤（TRALI）和与输血相关的容量超负荷（TACO）。CP特有的问题包括抗体依赖性感染的增强以及输血的潜在传播性。在献血中已检测到SARS-CoV-2RNA，但没有证据表明它是通过输血传播的。用病原体减少技术治疗CP可以进一步降低这种风险。

尽管缺乏比较数据，但已发布的初步安全性数据尚未发现接受CP后出现任何新的早期血浆相关SAE或COVID-19疾病恶化。就目前而言，这是令人放心的-但当然需要更多信息。可能存在其他无法预料的危险。预防血浆输注并发症的最重要方法是避免不必要的暴露：除非收益明显超过完全不应给予输血的风险。CP输血应遵循所有通常的血液管理要求，包括知情同意书和产品可追溯性。

哪些组可能会从COVID-19恢复期血浆中受益？

迄今为止，已报道的研究主要集中于住院的成年人，包括重症患者。如果CP的主要作用机制是通过病毒中和，早期给药-包括院前给药或预防-可能有益，并且正在进行多项试验（例如NCT，NCT）。

可能还有一些特定的患者群体更有可能受益，包括患有遗传性或获得性免疫缺陷的患者。与非癌症患者相比，血液系统恶性肿瘤患者的SARS-CoV-2病毒载量更高，并且免疫抑制患者中SARS-CoV-2的清除延迟。在一个法国病例系列中，接受抗CD20治疗且深陷淋巴细胞减少并伴有持续COVID-19症状和SARS-CoV-2病毒血症且无可检测抗体的17例患者在中位56天接受了-mLCP（范围7-83）从症状发作。十六名患者康复，症状迅速消失。使用敏感方法重新测试的所有9例患者均未检测到SARS-CoV-2病毒。没有观察到与输血有关的SAE。最后，成人人群试验的结果可能无法推广到儿科患者。尽管SARS-CoV-2通常看起来会引起儿童轻度疾病，但有些确实会发展成严重疾病（包括合并症和/或免疫抑制的疾病），并且如果证明有效，则可能会受益于CP。

CP在COVID-19的其他抗体疗法中起什么作用？

CP的血液成分替代品包括超免疫球蛋白，它比CP具有潜在的优势，例如产品更标准化（抗体效价），病原体失活，体积更小，更易于保存。但是，由于需要合并大量血浆并制造产品，因此其可用性存在固有的延迟。目前正在全球范围内生产用于COVID-19的超免疫球蛋白制剂，并正在进行试验。尽管尚未获得有关功效或安全性的数据，但针对SARS-CoV-2的单克隆抗体正在进入临床试验。考虑到献血者之间抗体阳性率的上升，用于静脉内（IVIG）或皮下使用的多克隆免疫球蛋白可能已经或即将包含抗SARS-CoV-2抗体。尽管获益有限，但IVIG已经用于治疗COVID-19。有临床前证据表明，血小板衍生的IgG在病毒中和作用上可能比血浆IgG更有效，这引发了人们的疑问，血小板是否可以成为一种提供被动免疫疗法的新方法。

现在和下一次，我们可以做些什么呢？

COVID-19临床实践和研究的最新成果为学习和改进提供了机会。未来的重中之重应该是更快地完成并完成高质量的试验。RECOVERY（ISRCTN）和SOLIDARITY（ISRCTN）对COVID-19进行了大型，简单，实用的研究成功的例子，迄今为止，这两项研究已随机组合了20,多名患者。通过RECOVERY和REMAP-CAP（NCT），已经有机会将CP“域”添加到已建立的多介入平台试验中。在试验设计（如以标准化方式衡量的通用终点的协议）和管理（如通用协议）方面的国际合作将使结果具有可比性。通过这些网络进行工作可以避免在每个国家/地区进行独立研究的重复工作和费用，并为完成已开始的试验提供灵活性–新的站点可以随着流行病的传播迅速加入，如果本地病例减少则停止招募，而不会影响由于其他地点接管了招募工作，因此完成了试验，并在出现“第二波”时被无缝地重新激活。

总结展望

对血液服务和献血者的影响

在考虑CP在帮助患者中的潜在作用时，我们不应忘记为献血者的福利承担责任，这些献血者是社区志愿者，最近刚从疾病中康复。血液机构已经实施了一系列公共卫生措施，以保护捐赠者和工作人员，并确保安全捐赠和准备CP。当遏制传染病爆发的措施严重影响血液中心的运作以及维持其他血液产品充足性的努力时，这可能会非常具有挑战性。已经报道了后勤问题，例如临床试验中延误使用CP的时间。

来自献血者的抗SARS-CoV-2抗体的恢复血浆（CP）可通过输血提供即时被动免疫或用于制造超免疫免疫球蛋白制剂，从而使COVID-19患者受益。最佳产品特性（包括中和抗体滴度），输血量和给药时间仍有待确定。COVID-19CP的初步安全性数据令人鼓舞，但要确定CP的临床疗效，则需要招募患者参加高质量随机试验和持续国际合作。

参考文献：WoodEM,EstcourtLJ,McQuiltenZ.HowshouldweuseconvalescentplasmatherapiesforCOVID-19?Blood.Nov17:blood.008903.

医院输血科来稿！

本期编译

杜垚强陈秉宇

医院输血科

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