淋巴瘤午间道易树华教授认识华氏巨球蛋

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华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤是临床上的血液疾病之一。今天CCMTV·临床频道—血液科有幸邀请到中国医院的易树华教授，就如何认识华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤进行讲解。

华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤概述

什么是华氏巨球蛋白血症（WM）？

年，JanGWandenstrom首先描述了4例华氏巨球蛋白血症患者，此后该疾病即以他的名字进行命名。巨球蛋白（Macroglobulinemia）是免疫球蛋白M(IgM)，是由5个免疫球蛋白单体聚集而成的五聚体。当然，并非所有的单克隆IgM增多都是WM，也有可能是MGUS（56%）或者Lymphoproliferative(14%)等等。WM是惰性B细胞淋巴瘤的一个亚类,根据年美国11万病例的流行病学统计，WM的占比率约为1%-2%；医院的例数据中，LPL/WM的占比率约为7%。研究显示，只有当淋巴浆细胞淋巴瘤侵入骨髓，且同时分泌单克隆性IgM，才可诊断为华氏巨球蛋白血症。淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）中有90%-95%为WM。有关数据显示：中国非IgM型LPL占10%，WM占90%。其中，非IgM型LPL中，不分泌型占39%，IgG4占46%，IgA2占15%。

WM的病因及发病机制如何？

目前关于该病的病因学机制尚不清楚，普遍认为其具有一定遗传易感性。美国例连续诊断的WM患者中，有26.1%患者的一级或二级亲属患者患有B-LPD。WM的发病机制与MYD88突变相关。有研究表明，在WM中，MYD88LP突变发生概率为93%-95%，Non-LPMYD88发生率为2%。MYD88突变后，可以募集BTK激酶，直接活化NF-kB信号通路，因此BTK激酶抑制剂对于WM的有效率较高。另外，MYD88野生型WM发病机制为NF-kB信号通路活化。

WM诊断标准是什么？

WM的诊断标准主要包括以下几点：第一，血清中检测到单克隆性的IgM；第二，骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯；第三，其免疫表型为：slgM+CD5-,CD10-,CD19+,CD20+,CD22+,CD23-,CD25+,CD27+,FMC7+,CD79a+,CD-,CD38/+。因大约10%-20%的病例可表达CD5,CD10或CD23，故而不能仅凭免疫表型排除WM；第四，除外其他已知类型的淋巴瘤；第五，MYD88LP突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88LP突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，因此MYD88LP突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤治疗进展

WM作为一种惰性疾病，不是所有患者都需要治疗。基于我们的临床数据显示，大约有50%的患者诊断时没有临床症状或者不需要治疗，这部分患者随后中位3年可能都不需要接受治疗，其中有约1/10的患者在随后的10年都可能不需要接受治疗，而对于无症状患者，需要每3-6个月随访一次。

LPL/WM的治疗指征为：B症状；症状性高粘滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤g/L、PLT*/L）;髓外病变，特别是中枢神经系统病变；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化。需要注意的是，单纯血清IgM水平升高不是本病的指征，血细胞减少可能是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗无效后，再针对原发病治疗。

WM治疗演进可以分为三个时代，包括以细胞毒药物为代表的传统化疗时代、以利妥昔单抗为主的新药治疗时代以及BTK抑制剂为代表的靶向药物治疗时代。

传统治疗时代治疗率较低，在Clb与Flu随机对照治疗初治WM研究中，中位随访36个月，Flu组ORR为47.8%，Clb组ORR为38.6%，P=0.07。

新药治疗时代，利妥昔单抗的应用显著提高了WM疗效。随着时间的推进，利妥昔单抗的单药或者叠加使用逐渐增多，相对于未使用过利妥昔单抗的患者而言，生存期显著延长。以R/V为主的方案疗效较好：如BR中方案，总有效率为95%，中位PFS期为69.5个月；VDR方案总有效率为96%，主要有效率为83%，中位随访为23个月，未达到中位；RCD方案，总有效率为83%，主要有效率为74%，2年PFS率为67%，中位PFS期为35个月。最近报道的伊沙佐米、利妥昔单抗和地塞米松(IRD)用于复发进展WM患者的HOVON研究中显示：60例患者入组，中位年龄69岁；70%患者IPSS中危或高危；中位血红蛋白10.2g/dL，中位IgM水平3.4g/dL；50例纳入分析，39例完成8周期治疗；主要研究终点：≥VGPR16%，≥PR52%，≥MR74%；中位随访19.5月，中位DOR和PFS未达到；3级和4级毒性28%和10%；6例患者研究中死亡（与方案无关）。苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）诱导治疗初治WM研究显示：例患者入组，5例排除，例可评估疗效。中位年龄67岁，中位随访70.2个月，ORR91.4%（例），PR89.9%（例），所有患者中位PFS78.0个月。例只接受BR患者中位PFS65.3个月。关于CP-R，CVP-R和CHOP-R治疗WM疗效比较，普遍认为R-CP方案较R-CHOP、R-CVP方案好。RCDvsBCD用于初治WM患者随机对照研究表明：ORR均为86.7%，在深度缓解率和PFS方面，RCD组较（CR为6.7%，VGPR为33.3%，PR为46.7%）BCD组（CR为13.3%，VGPR为6.7%，PR为46.7%，MR为20%）高。BRvsRCD研究表明，两者无显著差异。其中，初治的病人BR组VGPR为29%，PR为57%，RCD组VGPR为17%，PR为70%。复发病人BR组VGPR为38%，PR为41%，RCD组VGPR为4%，PR为64%。BR、RCD和BDR方案比较。来自梅奥的研究中，BDR没有任何优势。BR组ORR为98%，MRR为96%，EFS为4.5（3.7-NR），3年OS为95%。RCD组ORR为85%，MRR为60%，EFS为4.3（2.4-7），3年OS为89%。BDR组ORR为76%，MRR为52%，EFS为1.4（0.6-7），3年OS为85%。但在BR、RCD和BDR另外一项研究中，表明BR方案有优势，BR组CR为19%，VGPR为26%，PR为49%，5年OS为95%。RCD组CR为11%，VGPR为24%，PR为48%，5年OS为96%。BDR组CR为5%，VGPR为37%，PR为42%，5年OS为81%。MYD88LP突变对BR/RCD方案疗效影响。在有效率方面，BR方案和RCD方案并无太大差别。在中位PFS和TTNT方面：MYD88LP和MYD88WT无明显差异。

值得注意的是，福达拉滨为基础的治疗方案显示，治疗反应率为70%-90%，副作用如第二肿瘤风险高（7%-10%），影响造血干细胞采集，已经不再作为一线推荐的治疗方案；而以免疫调节剂为基础的治疗方案中，沙利度胺为优选方案，有效率较高，而来那度胺可能加重贫血。

在维持治疗方面，R维持治疗进一步提高疗效。利妥昔单抗维持治疗对接受BR诱导治疗患者获益不明显。R-联合化疗后维持与不维持对比研究表明：维持治疗较为重要。关于不同诱导方案下R维持的作用，研究表明在BDR和CDR方案中，维持治疗具有重要意义。总而言之，维持治疗的效果更好，但是不同的维持方案没有太大区别。

LPL/WM的新药

未来治疗方向为口服治疗时代。BTK抑制剂：伊布替尼，泽布替尼等的问世，以及BCL2抑制剂，PI3K抑制剂，CXCR4抑制剂等会带来新的希望。有研究表明BTK抑制剂伊布替尼有效治疗初治/复发难治性WM。Ibrutinib+rituximabORR为92%，MRR为72%，VGPR为23%，PFS为30月。另外，有研究表明，CXCR4NS突变影响伊布替尼疗效。MYD88/CXCR4突变状态影响伊布替尼治疗患者的无进展生存。研究显示：初治的患者5年PFS为54%，5年OS为87%；MYD88突变患者5年PFS为71%。

靶向药物可以和BR方案获得同等甚至更优的临床疗效。Acalabrutinib单药疗效和泽布替尼、伊布替尼相近，ORR为93%，但对于WM而言，其治疗反应时间较泽布替尼等缓慢。同时，Acalabrutinib疗效受MYD88突变影响。Tirabrutinib（ONO/GS-）单药用于初治及R/RWMII期研究表明，初治VGPR为5.6%,R/R为0%，中位DOR，PFS和OS均未达到。

ASPEN研究：泽布替尼对比伊布替尼的3期研究显示：I、II前期临床数据非常好，在VGPR率和MYD88有效性方面都有很好的亮点，且研究设计优秀。其中，ASPEN研究队列1中泽布替尼对比伊布替尼治疗的MYD88LP突变患者的有效性研究结果显示：泽布替尼较伊布替尼，提高了MYD88突变型的WM患者治疗结果，但未达到统计学意义的差异；泽布替尼则相对具有优势。在安全性方面，泽布替尼的优势更加明显，虽然中性粒细胞减少患者在泽布替尼组较高，但是并未导致感染风险的增加。对于野生型病例的ASPEN研究队列2，泽布替尼疗效好，具有重要意义。在26例MYD88WT的WM入组患者中，中位随访12.2月（2.3-21.7），ORR80.8%，VGPR23.1%。

Idelalisib联合Obinutuzumab用于R/RWM患者FiloII期研究，表明Idelalisib联合Obinutuzumab疗效一般，副作用高，优势并不明显。其中位随访18.3个月，ORR90%，VGPR：8%，PR：68%，MR：14%，SD：8%，进展：3%；中位缓解持续时间21.8月。中位PFS25.2月，1年和2年PFS90%和70%，1年和2年OS98%和85%。治疗毒性较高：肝毒性发生率为20%，腹泻发生率10%，皮肤疾病发生率4%等。

未来如何进一步提高WM疗效

在惰性淋巴瘤中，LPL/WM的预后并不太好，需要我们继续努力，其中更高的缓解深度、更长的PFS的获得具有重要作用。有研究表明，Ibrutinib治疗6月时PR或以上缓解与WM患者更好的PFS显著相关，WM的缓解深度对患者的PFS具有重要的作用。Ibrutinib联合CXCR4抑制剂Ulocuplumb用于CXCR4突变WM患者的I/II期研究还在探索阶段。我国有团队也正在探索Ibrutinib联合Venetoclax用于初治WM。

在和其他药物的联合方面，有研究表明，口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米联合伊布替尼可起到协同作用，以杀死对于伊布替尼原发耐药的细胞系。另外，梅奥有关伊布替尼联合伊沙佐米对于复发难治的WM的研究中，主要研究终点为CR，因此考虑两药联合可提高缓解率。另外，中国医院开展一项泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松的临床试验，有望进一步提高深度缓解率至45%～50%，从而提高无进展生存时间并设计停药时间。泽布替尼有赠药，是一个非常好的治疗选择。

LPL/WM治疗方案选择的注意事项

利妥昔单抗由于燃瘤反应，可能导致IgM升高，加重高黏滞血症；硼替佐米可能加重外周神经病变，故对于伴有外周神经病的WM患者，应避免应用该类药物。硼替佐米可快速降低IgM水平。该方案可作为IgM非常高或者出现高黏滞血症患者的首选。

疗效判断应该注意以下问题：血IgM定量受治疗的影响，如利妥昔单抗或硼替佐米，不能仅凭IgM定量来评价疗效，应该跟依据临床表现，血常规变化以及影像学变化等进行综合评估，必要时进行骨髓活检评估患者肿瘤负荷变化等进行评判。WM起效相对缓慢，且通常临床症状如贫血的改善早于肿瘤负荷降低，因而如无确切疾病进展证据，不宜频繁更换治疗方案。多数患者治疗不能达到完全缓解，治疗有效的患者完成既定疗程或达到疾病平台期后，即应结束治疗或进入维持治疗。

精彩问答（QA）Q:沙利度胺作为来那度胺的前体药物，为什么与沙利度胺的临床区别较大？

答：这个确实是比较费解的问题，来那度胺最初没有应用，是因为它的毒副作用如贫血并不因为其疗效原因，而具体原因并不是特别清楚。刚开始有人认为在用量上存在问题，有关研究将剂量减低至15mg后，毒副作用可能减轻一些，但效果并不是特别好，所以来那度胺在WM中效果不理想的原因并不清楚。沙利度胺，从我们的研究以及使用沙利度胺、地塞米松、环磷酰胺的临床经验来看，我们认为该方案是非常好的，虽然起效时间较慢，但是它还有效的，而且缓解时间非常好，然而具体机制也不是特别清楚。

Q:WM患者，如果建议使用BTKi，应该使用多久？

答：对于一般单药而言，肯定没有停药指征，我们可能需要一直用。我个人认为，如果能达到一个比较好的缓解深度，我们可以采取类似于骨髓瘤的理念，比如说达到最大值的反应，再巩固半年，考虑是否可以撤药，撤药过程中，医院监测。如果没有达到很好的缓解深度，不建议做太多的尝试。对于达到VGPR或者CR患者，单药的情况下，我们可以设计停药终点。

Q:医院有一个40岁的华氏巨球蛋白血症患者，当时我们给患者做了四个疗程的RCD方案，但病人一直残存1.0%左右的肿瘤细胞。我们请示过专家，专家表示这种病人可以做自体干细胞移植。我想问一下这个自体干细胞移植的地位如何？以及针对这种病人，能否给一下下一步的治疗方案？

答：WM是以缓解症状作为治疗目标，刚才所说的ASPEN方案，大部分患者都是一个PR的状态，只要患者症状改善，贫血改善，高凝血症改善，6疗程后就该停药。自体干细胞移植方面，WM中应用研究并不多，主要有来自两个回顾性研究的数据。我们也设计过自体干细胞移植试验，但由于它的有效率和深度缓解并不高，而毒副作用比较明显，所以自体干细胞在NCCN指南里面没有明确推荐。对于难治患者，可以考虑自体干细胞或异基因干细胞移植。从我们的经验来讲，这种病例非常罕见，特别是我们有新药如利妥昔单抗、硼替佐米或者BKT抑制剂。因此我的个人认为，在WM治疗中，自体干细胞移植的意义较小。

Q:BKT抑制剂在华氏巨球蛋白血症的治疗地位也是越来越高，但是他的证据更多还是局限在复发难治，虽然有入组一些初治的患者。当前一线的化疗治疗华氏巨球蛋白血症效果也非常好，所以您临床工作中一线会先考虑化疗还是先考虑用BTK抑制剂呢？

答：BKT抑制剂确实在初治患者中做的较少，但也有一部分临床实验做的初治患者。因为治疗上一般要看病人的整体安排，在惰性疾病患者就诊后，我们要权衡方案使用的顺序。我认为可以先选择传统的化疗，如果没有效果，再选择BTK抑制剂，这是一个很常规的思路。但是针对华氏巨球蛋白血症，我们前面说过先用BTK抑制剂不能耐受后，再接受这种传统的化疗药物，有效率也是70%-80%以上，有效持续时间也是比较长的。所以这几个非交叉类方案无论是治疗初治还是复发难治，有效率都是非常高的，没太大的区别。所以，我们在临床上，对于愿意接受化疗患者，就给予BR或者RCD方案，而不愿意接受化疗患者，推荐BTK抑制剂的联合化疗。

Q:刚才您说的化疗，如果一个患者一线打的化疗，他两到三年后复发了，你会把一线的化疗再拉回来重新用吗？

答：可以。一线化疗也有很多方案。我们现在有苯达莫司汀可用，如果没有苯达莫司汀，FCR方案也是非常好的选择，可以获得比较好的缓解深度。其实我们还有一些方案可选择，如克拉屈滨的效果就不错，数据报道非常好。总之，WM我们可选的方案非常多，所以我们也跟病人讲，病虽然不可治愈，但是我们控制的手段还是非常多。但还是有5%-10%的患者用什么办法也无法控制，毕竟确实存在一部分暂时无法解决的病。

Q:对于华氏巨球蛋白血症，会做突变/野生的检测吗？比如说CXCR4？对于突变病人会推荐BTKi吗？

答：我们一般都会给患者做二代测序，包括CXCR4、MYD88等。在我们的患者中，CXCR4突变率是比较低，结合国内数据CXCR4的突变率也确实较低。而针对突变的这类病人，我们多会推荐使用BKT抑制剂，虽然缓解深度会降低，但并不是都不能用，对于野生型病人，也可以考虑使用，但不是优先推荐的选择。

Q:在您汇报中，血研所例B细胞淋巴瘤的饼图中，华氏巨球占的比例还挺高的，医院往里边倒流患者吗？

答：医院推荐上来，现在由于第三方检测公司检测能力的提升，确诊得到了保证。巨球蛋白的诊断是排除性诊断，需要从多方面去综合临床判断，有时候病理也并不能完全确诊。

易树华，中国医院副主任医师、硕士研究生导师

中国免疫学会血液免疫分会委员天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员主要研究方向：淋巴组织肿瘤基础与临床研究，包括急/慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、骨髓瘤。临床以精确诊断与基于危险度的精准分层治疗为主，实验室研究侧重于细胞分子遗传学异常、肿瘤与免疫方向。以第一／通讯作者发表SCI专业论文14篇，国内核心期刊发表论著7篇，专业综述／评论10余篇，作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（和年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(年版)》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（年版）》.9-.1于美国CityofHope进行博士后研究，.2-.9于美国MDAnderson癌症中心访问学习，年毕业于中国医学科学院北京协和医学院，医学博士学位。

往期回顾

第5期韩冰教授：急性髓系白血病及骨髓增生异常综合征诊治与免疫治疗的应用探索

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