年JSH淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球

概述

在年WHO分类中，淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）定义为由小B淋巴细胞、伴浆细胞分化的淋巴细胞和浆细胞混合组成的一种淋巴瘤。这种淋巴瘤不一定伴有IgMM蛋白。华氏巨球蛋白血症（WM）定义为LPL的一种亚型，伴骨髓侵犯和IgM单克隆γ血症。需要仔细鉴别诊断，因为除了LPL之外，IgM单克隆γ血症也可出现于其他的B细胞淋巴瘤。

一旦IgM蛋白浓度超过3g/dL，许多患者（10–30%）会表现为高粘滞血症。可以产生视觉损害（眼底视网膜静脉腊肠样改变）和红细胞凝集有关的脑血管疾病。也能并发自身免疫性疾病、冷球蛋白血症、周围神经病变(由于抗体针对髓鞘导致的髓鞘溶解)、淀粉样变和凝血功能障碍或出血性疾病（M蛋白与凝血因子、纤维蛋白和血小板结合所致）。不像多发性骨髓瘤，该病正常免疫球蛋白轻度受抑制。

当IgM少于3g/dL、骨髓中肿瘤细胞的比例少于10%、患者无症状的时候，这种情况叫做意义未名的IgM单克隆γ球蛋白血症(MGUS)，就像浆细胞肿瘤那样。IgM-MGUS进展至LPL/WM和其他B细胞淋巴瘤比非IgM-MGUS的速度快，每年为1-5%。WM常累及淋巴结、脾脏、肝脏和外周血。主要临床症状为肝脾肿大（15–20%）和淋巴结肿大(15%)。

大约90%的患者有MYD88基因突变，约30%为CXCR4基因。

该病一般有一个惰性过程，平均生存5年或更长。死亡原因包括原发疾病的进展、转化为更高级别淋巴瘤、感染、抗肿瘤治疗导致的继发白血病。

WM的国际预后评分系统(IPSSWM)已经被制定出来作为判断预后的指标。以下为预后不良因素：年龄超过65岁，血红蛋白11.5g/dL或更低，血小板,/μL或更低，β2微球蛋白7mg/dL或更高。评分估计的5年生存率为：2分68%，3-5分36%。其他列出来的不良预后因素有全血细胞减少、低白蛋白血症和周围神经病变。

使用国际工作组标准评估治疗反应。

用已知的方案化疗LPL/WM仍然不可治愈。无症状患者应该观察不需要治疗。如果患者产生症状或开始就有症状，应该考虑治疗（CQ1）。新诊断和复发或难治性疾病的化疗方案选择包括（1）烷化剂为基础的化疗，（2）嘌呤类似物为基础的化疗，（3）抗体治疗（利妥昔单抗），（4）联合化疗（包括联合利妥昔单抗），（5）硼替佐米，和（6）沙利度胺/来那度胺（未批准）（CQ2，CQ3）。对于年轻高危患者或复发或难治性患者，高剂量化疗联合造血干细胞移植（HSCT）可以是一种治疗选择，但指征、时机和移植相关死亡率尚未确定（CQ3）。

CQ1什么时候开始治疗原发性巨球蛋白血症合适？

注释

当疾病相关症状出现时，应该考虑治疗原发性巨球蛋白血症。症状包括持续性发热、盗汗、体重下降和贫血引起的乏力。其他开始治疗的标准是出现淋巴结肿大和脾大、血红蛋白低于10g/dL和血小板计数低于,/μL。出现合并症，如高粘滞血症、周围神经病变、淀粉样变、肾功能不全或冷球蛋白血症是另外的治疗标准。换句话说，决定开始治疗不应该单独依靠IgM的水平。这是因为IgM有时与临床症状无关。然而，如果IgM水平与临床症状和体征相关，那么它可以作为何时开始治疗的有用指标。

CQ2原发性巨球蛋白血症推荐的初步治疗方法是什么？

注释

伴有高粘滞血症的患者首先考虑血浆置换。

少数大型对照试验已经在原发性巨球蛋白血症中开展。然而，推荐的下列药物已经作为单药或联合治疗被调查。

单药治疗：

抗体：利妥昔单抗。

联合治疗：

利妥昔单抗+糖皮质激素+烷化剂：DRC方案（地塞米松、利妥昔单抗和环磷酰胺）。

利妥昔单抗+苯达莫司汀

利妥昔单抗+嘌呤类似物（氟达拉滨）

决定方案选择的因素包括细胞减少（出现细胞减少：DRC方案或利妥昔单抗+苯达莫司汀）、IgM水平（高M蛋白水平：利妥昔单抗+苯达莫司汀或硼替佐米）和年龄以及合并症（老年人、特别是当出现合并症的时候：利妥昔单抗单药治疗）。

由于利妥昔单抗能够引起一过性IgM升高，所以有明显高粘滞血症或IgM水平5mg/dL或更高的患者建议先做血浆置换。

一项试验对比了口服氟达拉滨和苯丁酸氮芥（在日本未被批准）单药治疗新诊断的患者，该试验显示，氟达拉滨不仅产生更好的反应率（主要终点），也能产生更好的无进展生存（PFS）和总生存（OS）率。然而，对于潜在适合高剂量化疗联合自体HSCT的患者，氟达拉滨应该避免使用，因担心其对造血干细胞的毒性会导致自身外周造血干细胞采集困难。其他对氟达拉滨的担心是延长的骨髓毒性能够一直持续到下一次治疗的时间，以及继发肿瘤。

苯达莫司汀已经证实单药有效，更多的患者目前是联合利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗的毒性与苯达莫司汀不同，联合起来一般认为是安全的，并且更加有效，尽管没有对照试验证实这种联合的优越性。硼替佐米也证实单药有效，在许多国家同样与利妥昔单抗联合使用。据报道DRC在许多患者中导致持久的缓解。

CQ3复发或难治性原发性巨球蛋白血症推荐什么方案？

注释

对初步治疗复发或难治的患者，挽救治疗需要考虑的因素如：对初步治疗反应的程度和持续时间，耐受性，患者的身体状况，如年龄和合并症，以及是否适合高剂量化疗联合HSCT。疾病相关的症状或并发症出现之后，应该开始治疗。

如果反应持续超过了12个月的不需要治疗时间，可以考虑与初步治疗同样的方案。对于持续时间短或耐药的患者，推荐使用与初步治疗不同的单药或不同药物联合治疗。

除了推荐的初步治疗方案，硼替佐米、沙利度胺、来那度胺、苯达莫司汀和伊布替尼已经证实有效，但除了硼替佐米和苯达莫司汀，其他药都不被日本国民健康保险报销。而且，没有临床试验或大型对照实验对比这些方案。

一些研究显示了高剂量化疗联合自体HSCT或单独异基因HSCT在年轻患者中的效果。然而，没有随机对照研究支持他们的效果，而且时机和移植死亡率还没有被证实。这些治疗应该作为临床试验的一部分。如果患者适合高剂量化疗联合自体外周血HSCT，应该避免使用嘌呤类似物。

本文译自：JSHpracticalguidelinesforhematologicalmalignancies,

II.Lymphoma?3.LymphoplasmacyticlymphomaWaldenstr?m’s

macroglobulinemia(LPLWM)