杂谈低蛋白血症重症患者的抗菌药物剂量

　低蛋白血症是重症医生与药师需要日常面对的“最熟悉的陌生人”，熟悉在于大家都知道低蛋白血症的处理原则，积极处理原发病的同时外源性输注人血白蛋白来纠正低蛋白血症。但是往往忽略了低蛋白血症纠正的同时，重症感染患者抗菌药物剂量调整的问题。重症患者的抗菌药物剂量调整本身就是一个复杂的问题，不仅要面面俱到的考虑到各种因素的影响，还要时时刻刻根据患者的重症病理生理变化去动态调整，医院更是离不开治疗药物监测的协助。笔者今天心血来潮写了这篇低蛋白血症重症患者的抗菌药物剂量调整的杂谈文章，与大家一同回顾低蛋白血症对于重症PK的影响以及部分问题。参考文献附于文末，供有兴趣者参阅原文，9篇参考文献中有4篇依旧出自大神JasonA.Roberst教授，继续膜拜偶像大神orz。由于笔者水平有限，难免有错误之处，欢迎批评指正，同时也欢迎留言讨论。

一、低蛋白血症的病因学

血清白蛋白25g/L即可诊断为低蛋白血症，低蛋白血症在重症患者中非常常见，导致重症患者低蛋白血症的原因非常多，主要有以下几点[1]：1.合成减少：（1）肝功能不全；（2）应激；（3）氨基酸摄入不足；（4）夸休可尔症(Kwashiorkor)；（5）其他导致白蛋白合成减少的因素。2.丢失增加：（1）肾脏丢失（CKD、肾病综合征、多发性骨髓瘤等）（2）肠道丢失（SLE、克罗恩病、淋巴管扩张、乳糜泻等）（3）血管外丢失（白蛋白由于血管通透性增加进入第三间隙）（4）烧伤（渗漏、急性期肝功能合成障碍）（5）脓毒症（毛细血管渗漏综合征、合成减少、分解代谢增加）

二、药物蛋白结合率与重症病理生理的影响

进入循环系统的药物与白蛋白的结合是一个动态平衡过程，白蛋白与药物的结合是可逆的结合。一般而言，我们认为起效的药物都是指游离药物或叫非结合型药物。结合型药物一般是作为储备存在的，药物结合了大分子的白蛋白后，主要分布在血管内，药物无法穿透血管到达组织中。而游离药物由于分子量较小，可以自由穿透血管进行分布，表观分布容积（Vd）即描述游离药物分布能力的一个药动学参数[2]。药物的蛋白结合率是药物本身的特性，与给药剂量无关，与药物分子的结构、极性以及分子间作用力等因素有关。ICU中常用抗菌药物的分子量、游离分数与Vd参数见下表（表1）[3]。

表1ICU常用抗菌药物分子量、游离分数与Vd参数

抗菌药物

分子量（Da）

游离分数（%）

表观分布容积（L/kg）

氨基糖苷类

阿米卡星

95

0.22-0.5

庆大霉素

95

0.36

妥布霉素

90-

0.26

Beta-内酰胺类

阿莫西林/克拉维酸

/

82/75

0.36/0.21

氨苄西林/舒巴坦

/

85/62

0.29/0.25

哌拉西林/他唑巴坦

/

70/78

0.24/0.40

苯唑西林

6-10

0.4

头孢唑林

20

0.19

头孢替坦

22

0.14

头孢西丁

35-21

0.23

头孢呋辛

50-67

0.19

头孢吡肟

84

0.3

头孢噻肟

50-70

0.28

头孢洛林

80

0.29

头孢他啶

90

0.28-0.40

头孢他啶/阿维巴坦

/

90/92

0.28/0.31

头孢唑肟

70

0.34

头孢洛扎/他唑巴坦

/

80/78

0.19/0.40

头孢曲松

10

0.1-0.2

头孢托罗

85

0.25

多尼培南

92

0.24

厄他培南

20-40

0.12

亚胺培南/西司他丁

/

80/56

0.22-0.24

美罗培南

98

0.35

美罗培南/伐巴坦

/

98/77

0.28/0.25

糖肽类与环脂肽类

达巴万星

2-7

0.11

达托霉素

20

0.1-0.13

奥利万星

15

1.25

特拉万星

10

0.13

替考拉宁

10-40

0.5-1.2

万古霉素

50-90

0.47-1.1

甘氨酰胺类

替加环素

11-29

0.12

林克酰胺类

克林霉素

5-15

1.1

大环内酯类

阿奇霉素

50-93

0.47

单环内酰胺类

氨曲南

44

0.18

硝基咪唑类

甲硝唑

80

0.6-0.85

噁唑烷酮类

利奈唑胺

70

0.5-0.8

特地唑胺

10-30

0.95-1.14

多粘菌素类

多粘菌素E

59-74

0.3-0.4

喹诺酮类

环丙沙星

60-80

2.5

左氧氟沙星

60-75

1.1-1.5

莫西沙星

50

1.7-3.5

利福霉素

利福平

20

0.65

四环素类

多西环素

7

0.75-1.91

米诺环素

24

1.14-1.62

抗真菌药物

两性霉素B

10

4

氟康唑

88

0.7

艾沙康唑

1

6.42

伊曲康唑

1

0.14

泊沙康唑

1

3.22-4.21

伏立康唑

40

4.6

阿尼芬净

1

0.4-0.7

卡泊芬净

3

0.11

米卡芬净

1

0.39

注a：f，游离分数，游离药物量占总药物量的百分比；Vd，表观分布容积

重症病理生理的影响（见下图PPT）[4]：

三、低蛋白血症对部分抗菌药物PK/PD影响的几点问题

β-内酰胺类药物是经典的时间依赖性抗菌药物，我们常用%fTMIC去评价此类抗菌药物，一般认为该类抗菌药物的最佳PK/PD靶目标要达到40%及以上，值得一提的是TMIC之前有“f”，这个“f”是国内诸多教材文献作者经常会遗漏的，一旦遗漏“f”意义将发生巨大改变，“f”是free，游离的意思；省略后默认为total，总药物浓度，一字之差，差之千里。这也是国内目前PK/PD以及TDM研究论文发表时值得注意的地方。ICU患者的β-内酰胺类药物的蛋白结合率是高度可变的，这一点已经在多项研究中看到[5-7]。同时，ICU患者常常伴有镇静镇痛药物的持续给药，许多此类药物均为高蛋白结合率药物，该类药物将会与β-内酰胺类药物竞争性结合白蛋白或导致白蛋白构象的改变，从而影响抗菌药物的蛋白结合率[7]。对于β-内酰胺类药物的具体调整策略，可以参见法国药理学和治疗学学会(SFPT,FrenchSocietyofPharmacologyandTherapeutics)与法国麻醉和重症医学学会(SFAR,FrenchSocietyforAnaesthesiaandIntensiveCare)在CritCare上发表的指南[8]进行实践，此处不展开赘述。目前TDM实验室对于游离药物浓度的测定较少，一般检测均为全血药浓度，再根据蛋白结合率的固定数据换算出游离药物浓度，此方法也有一些弊端，对于低蛋白血症患者的换算可能由于白蛋白水平的动态变化不那么靠谱。如果有条件的单位可以尝试使用平衡透析法或超滤离心法测定药物的游离浓度。替考拉宁、氨曲南、夫西地酸与达托霉素等蛋白结合率非常高的药物，低蛋白血症患者与健康受试者相比，Vd和CL显著增加，Vd增加是蛋白结合减少以及CL增加最显著的药代动力学作用[5，9]。此外，笔者自己的研究提示，替加环素也应当注意蛋白结合率的问题，对于低蛋白血症的患者有条件的应当进行血药浓度监测以调整替加环素的给药剂量（unpublishdate），替加环素的蛋白结合率为71%～89%，患者白蛋白水平的变化可影响其疗效，当白蛋白水平2.6g/L时，fAUC0～24/MIC0.9，临床抗菌疗效为57%；当白蛋白水平2.6g/L时，临床抗菌疗效增至93%。笔者对替加环素在低蛋白群体中的研究已有初步的数据，虽然样本量较小，但仍可看到低蛋白血症对于替加环素给药剂量的影响。重症患者的抗菌药物给药剂量多数情况下仍然依据说明书的剂量，而说明书剂量基本上来自于健康志愿者和非重症患者的药动学数据。基于重症患者的病理生理的复杂性，常规给药方案的指导性可能没有想象的那么大，尤其在多重耐药菌感染的患者中，MIC的漂移带来的抗菌药物PK/PD达标率的下降，若同时伴有低蛋白血症，抗菌药物的暴露不足导致的问题更加显著。因此，重症患者明确感染部位、致病菌、药敏情况同时配合白蛋白水平的监测以及治疗药物监测是十分必要的事情。目前针对低蛋白血症人群的重症PK/PD研究鲜见报道，今后对于该类人群进行该方面的研究非常有意义。

参考文献：

[1]GoundenV,JialalI.Hypoalbuminemia.In:StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;.

[2]TsaiD,LipmanJ,RobertsJA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicconsiderationsfortheoptimizationofantimicrobialdeliveryinthecriticallyill.CurrOpinCritCare.;21(5):‐.

[3]PistolesiV,MorabitoS,DiMarioF,RegolistiG,CantarelliC,FiaccadoriE.AGuidetoUnderstandingAntimicrobialDrugDosinginCriticallyIllPatientsonRenalReplacementTherapy.AntimicrobAgentsChemother.;63(8):e-19.

[4]RobertsJA,Abdul-AzizMH,LipmanJ,etal.Individualisedantibioticdosingforpatientswhoarecriticallyill:challengesandpotentialsolutions.LancetInfectDis.;14(6):‐.

[5]RobertsJA,PeaF,LipmanJ.Theclinicalrelevanceofplasmaproteinbindingchanges.ClinPharmacokinet.;52:1–8.

[6]LiebchenU,KratzerA,WichaSG,KeesF,KloftC,KeesMG.Unboundfractionofertapeneminintensivecareunitpatients.JAntimicrobChemother.;69:–11.

[7]ZeitlingerMA,DerendorfH,MoutonJW,CarsO,CraigWA,AndesD,etal.Proteinbinding:doweeverlearn?AntimicrobAgentsChemother.;55:7–74.

[8]GuilhaumouR,BenaboudS,BennisY,etal.Optimizationofthetreatmentwithbeta-lactamantibioticsincriticallyillpatients-guidelinesfromtheFrenchSocietyofPharmacologyandTherapeutics(SociétéFran?aisedePharmacologieetThérapeutique-SFPT)andtheFrenchSocietyofAnaesthesiaandIntensiveCareMedicine(SociétéFran?aisedAnesthésieetRéanimation-SFAR).CritCare.;23(1):.

[9]RobertsJA,StoveV,DeWaeleJJ,etal.Variabilityinproteinbindingofteicoplaninandachievementoftherapeuticdrugmonitoringtargetsincriticallyillpatients:lessonsfromtheDALIStudy.IntJAntimicrobAgents;43:–.

作者简介：

仁怡药学整理发布

浙医二院长兴院区·医院药学部

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