淋巴瘤系列滤泡性淋巴瘤

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成熟B淋巴细胞肿瘤

1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B细胞前淋巴细胞性白血病3、淋巴浆细胞性淋巴瘤Maldenstrom巨球蛋白血症4、毛细胞性白血病5、脾B细胞淋巴瘤/白血病，未能分类5.1脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤5.2毛细胞性白血病，变异型

6、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤

7、脾脏边缘区淋巴瘤8、淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤(黏膜相关淋巴组织淋巴瘤)

9、浆细胞肿瘤9.1未确定意义的单克隆γ球蛋白病9.2浆细胞骨髓瘤

9.3骨的孤立性浆细胞瘤9.4骨外浆细胞瘤9.5单克隆性免疫球蛋白沉积病9.5.1原发性淀粉样变性

9.5.2单克隆性轻链和重链沉积病9.6骨硬化性骨髓瘤10、重链病10.1γ重链病10.2μ重链病10.3a重链病

11、滤泡性淋巴瘤/滤泡性淋巴瘤变异型12、皮肤原发性滤泡中心细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤13.1套细胞淋巴瘤变异型

13.2肠道多发性淋巴瘤样息肉病

14、伯基特淋巴瘤15、弥漫性大B细胞淋巴瘤15.1弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特殊性15.2弥漫性大B细胞淋巴瘤，亚型15.2.1富于T淋巴细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤

15.2.2原发性中枢神经系统DLBCL

15.2.3原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型15.2.4老年人EBV阳性DLBCL

15.3其他大B细胞淋巴瘤15.3.1慢性炎症相关性DLBCL15.3.2淋巴瘤样肉芽肿15.3.3原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤15.3.4血管内大B细胞淋巴瘤

15.3.5ALK阳性大B细胞淋巴瘤15.3.6浆母细胞性淋巴瘤15.3.7起自人带状疤疹病毒8(HHV8)相关多中心Castlenan病的大B细胞淋巴瘤

15.3.8原发性渗出性淋巴瘤15.4中间性(灰区)B细胞淋巴瘤15.4.1具有DLBCL和伯基特淋巴瘤(BL)中间特点的，未能分类的B细胞淋巴瘤15.4.2具有DLBCL与CHL中间特点的，未能分类的B细胞淋巴瘤

01

（左颌下腺旁淋巴结）滤泡性淋巴瘤

病

例

淋巴结结构破坏，淋巴细胞呈结节状/滤泡样增生，套区缺乏，极向消失。

H

E

切

片

镜

下

所

见

（左颌下腺旁淋巴结）滤泡性淋巴瘤，Ⅱ级，以滤泡生长为主。

免疫组化：CD20、CD79a、BCL2（均+），CD3、CD5、CD45RO（T细胞+），CD21、CD23（滤泡树突细胞+），CD10、BCL6（染色欠佳），CyclinD1、CD1a、TdT、（均-），ki67（约20%+）。

HE

免

疫

组

化

免

疫

组

化

免

疫

组

化

（左颌下腺旁淋巴结）滤泡性淋巴瘤，Ⅱ级，以滤泡生长为主。

免疫组化：CD20、CD79a、BCL2（均+），CD3、CD5、CD45RO（T细胞+），CD21、CD23（滤泡树突细胞+），CD10、BCL6（染色欠佳），CyclinD1、CD1a、TdT、（均-），ki67（约20%+）。

02

（左大腿）淋巴结滤泡性淋巴瘤

病

例

淋巴结结构破坏，淋巴细胞呈结节状/滤泡状增生。

镜

下

所

见

镜

下

所

见

（左大腿）淋巴结滤泡性淋巴瘤，Ⅲa级。

免

疫

组

化

免

疫

组

化

免

疫

组

化

免

疫

组

化

免

疫

组

化

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疫

组

化

免

疫

组

化

病

理

诊

断

（左大腿）淋巴结滤泡性淋巴瘤，Ⅲa级。

免疫组化：CD20、CD79a、BCL2、BCL6（均+），CD3、CD5、CD45RO（T细胞+），CD21（滤泡树突细胞+），CyclinD1、CD10、SOX11、CK（均-），ki67（约50%+）。

03

关于滤泡性淋巴瘤

小

结

滤泡性淋巴瘤(fllicularlymphoma,FL)

滤泡性淋巴瘤是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。滤泡中心细胞(FCC)是指中心细胞(也称为有裂滤泡中心细胞)和中心母细胞(也称无裂滤泡中心细胞)。FL应见到至少部分区域呈滤泡性结构。

Rappaport:结节性低分化淋巴细胞性、淋巴细胞和组织细胞混合性、组织细胞性、或未分化淋巴瘤;Kiel:中心/中心母细胞性(CB/CC)滤泡性、滤泡和弥漫性、中心母细胞性、滤泡性;Luhes-Collins:小裂、大裂、小无裂、大无裂、或大无裂滤泡中心细胞性;WorkingFormulation:滤泡性小无裂、混合性、大或小无裂细胞性;REAL:滤泡中心淋巴瘤、滤泡性。

FL约占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低个些，在美国FL占低级别恶性淋巴瘤的比例可高达70%。FL主要影响到成人，中位年龄59岁，男女之比为1:1.78,20岁以下的人罕见。儿童病例多数是男性，常见部位是头颈，其中包括扁桃体，大约50%的肿瘤为大细胞型(Ⅲ级)。

FL主要累及淋巴结，但也可见于脾、骨髓、外周血、Waldeyer环。亦可见于结外如胃肠道、软组织、皮肤及其他部位，但这通常是，从淋巴结扩散引起的。皮肤原发性滤泡性淋巴瘤(皮肤滤泡中心淋巴瘤)是最常见的皮肤B细胞淋巴瘤之一。

多数患者在诊断时肿瘤已有广泛扩散，如累及到外周和中央(胸、腹)淋巴结及脾，也有40%累及到骨髓。仅1/3的患者在诊断时处于Ⅰ期或Ⅱ期。虽然FL容易广发扩散，但患者除有淋巴结肿大外常无其他症状。

多数FL以滤泡结构为主。肿瘤性滤泡常常境界欠清楚，并常常缺乏套区，这些滤泡相互靠近。淋巴结结构破坏，既无明区、暗区，也无明显的星空样分布的巨噬细胞。可以出现弥漫区域并常伴有硬化。在报告中应体现出滤泡和弥漫区域的情况。当滤泡区域75%，称为滤泡型；当滤泡区域为25%~75%时，称为滤泡和弥漫型；当滤泡25%时，称为少滤泡型。瘤细胞累及滤泡间区也很常见，但这种情况不应视为弥漫型。滤泡间区的肿瘤性中心细胞常常比滤泡内的中心细胞小一些，核不规则的程度也轻一些。多数FL由两种见于正常生发中心的细胞组成，一是中心细胞或称为有裂FCC,该细胞小到中等大小，核呈多角形、长形、扭曲形或裂核,核仁不明显,胞质少,淡染。另一种是中心母细胞,也称为无裂FCC,这种细胞为转化的大细胞,通常核呈圆形或卵圆形,偶尔也见凹形的核,染色质呈空泡状,1~3个靠近核膜的核仁，胞质少,Giemsa染色胞质嗜碱性。在部分病例中肿瘤性中心母细胞染色质较多，核不规则或呈分叶状。FL中心细胞常占多数，也常有中心母细胞存在，但通常数量较少，因此,大多数病例呈现出细胞较单一的图像，这与反应性的滤泡不同。有些病例可有较多的中心母细胞，表现为“混合”的细胞图像。并且少数病例还以中心母细胞为主。极少数病例可完全由大或小的中心母细胞构成。大约10%FL可出现散在的边缘带单核细胞样B细胞，典型部位在肿瘤性滤泡周边。浆样分化和印戒细胞罕见。FL的分级是根据中心母细胞数量的多少。组织学分级可预测临床预后，但对什么是最理想的方法以及相关的临床意义仍存在不同看法。

推荐三级制分级法(1~3级)

计数10个40倍hpf中的中心母细胞绝对数。

1级:0~5个中心母细胞/hpf;

2级:6~15个中心母细胞/hpf;

3级:15个中心母细胞/hpf。

10个hpf应选择不同的具有代表性的滤泡，而不应只选择大细胞多的滤泡。如果3级FL中存在1级或2级的区域，应分别诊断，并报告各级别大致的含量。出于研究的目的，3级FL还可以根据中心母细胞进一步分为3a和3b。

3a:15个中心母细胞/hpf,但仍可见中心细胞;

3b:中心母细胞呈实性片状。

上面的计数是根据一个0.mm2hpf(即10x的18mm的目镜和40x的物镜)。宽视野的目镜会超出40x。比如，20mm的目镜会出现0.mm2hpf,即1.2倍于标准的0.mm2。22mm的目镜会出现0.mm2hpf，即1.5倍于标准的0.mm2hpf。因此，用宽视野可引起分级的升高。为了减少这种误差,可以进行标准调整。如果用20mm目镜，最后的计数结果应该被1.2除(或计数10个hpf，被12除，而不是被10除)。如果用22mm目镜，计数结果应被1.5除，其结果与18mm目镜10hpf相同。注意，目镜放大倍数(即10x,15x)不影响计算。

在FL的分级中必须仔细区别中心母细胞和大中心细胞(大裂细胞),因为，只应计数中心母细胞。另外，滤泡树突细胞(FDC)的核大小近似于中心母细胞的核，这种细胞有淡染灰色的染色质，中位嗜酸的小核仁，常常是双核，胞质不清楚，不嗜碱，CD21和CD23染色可见长的突起。由于不同滤泡里的细胞形态有所不同，因此，应获取足够的淋巴结标本(即所有标本都应用于镜检)，并且所有的切片都应仔细观察。值得注意的是，在不同区域，分级的情况可能不同，如FL1级为主，伴有局灶性3级。在FL中出现弥漫大B细胞淋巴瘤的任何区域都表明转化成了侵袭期，在诊断中应分别报道，并评估各成分的含量。例如:

(1)滤泡75%，45个中心母细胞/10hpf。诊断:滤泡性淋巴瘤，1/3级，滤泡为主型。

(2)滤泡=50%，个中心母细胞/10hpf，然而在一张切片中约20个滤泡显示20~30个中心母细胞/hpf。诊断:滤泡性淋巴瘤，2/3级，滤泡和弥漫型,伴灶性FL3/3级。

(3)滤泡75%，个中心母细胞/10hpf,但存在弥漫区域，占25%，中心母细胞占优势。诊断:弥漫大B细胞淋巴瘤(25%)及FL2/3级(75%)。

滤泡性淋巴瘤：分级和变型

分级定义1级0~5中心母细胞/hpf2级6~15中心母细胞/hpf3级15中心母细胞/hpf3a还有中心细胞3b中心母细胞实性片生长方式滤泡比例滤泡75%滤泡和弥漫25%-75%局灶滤泡25%

滤泡性淋巴瘤：变性

弥漫滤泡中心淋巴瘤1级0~5中心母细胞/hpf2级6~15中心母细胞/hpf皮肤滤泡中心淋巴瘤略

*hpf=0.mm2的高倍视野(40x物镜，18mm目镜;数10hpf并除以10)

如果用10mm目镜，数8hpf并除以10或数10hpf并除以12,得到中心母细胞的数量/0.mm2hpf

如果用2mm目镜，数7hpf并除以10或数10hpf并除以15,得到中心母细胞的数量/0.mm2hpf

瘤细胞通常表达SIg(+)，即IgM(+)/(-)、IgD、lgG或偶有IgA(+)，Bcl-2和CD10(+)，CD5和CD43(-)，并表达B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)。3级FL病例偶尔出现CD43(+)。瘤细胞还表达Bel-6。滤泡中存在CD21(+)和CD23(+)的FDC网。CD10在滤泡中的表达常常比滤泡间区瘤细胞强一些。大多数病例有Bel-2表达，其强度从FL1级的近%到FL3级的75%。Bcl-2在鉴别肿瘤性和反应性滤泡方面很有用，但在鉴别FL与其他低度恶性的B细胞淋巴瘤中没有价值，因为多数细胞都表达Bel-2。皮肤FLBecl-2常常(-)。

lg重链和轻链基因重排;可变区体细胞突变的克隆内部异质性与滤泡中心细胞状况一致。

实际上所有FL都有细胞遗传学异常。(14;18)(q32;q21)包括Bel-2基因重排最常见,占70%-95%的病例,t(14;18)与预后无关。很少的病例存在1(2;18)(p12;q21),Bcl-2基因及轻链基因在2号染色体上。

Bcl-2移位可能发生在B细胞发育的早期阶段,即在免疫球蛋白基因发生重排期间。静止的B和T细胞表达Bcl-2,但正常的生发中心细胞。胸腺皮质区细胞、单核样B细胞不表达。表达Bcl-2的转基因小鼠可发生滤泡性淋巴细胞高度增生的肿物并伴有大量成熟的B细胞。体外实验表明，Bcl-2过表达有利于B细胞存活,在无生长因子的情况下防止了凋亡。当带有Bcl-2移位的静止B细胞在对抗原反应过程中发生母细胞转化时，不能关闭Bcl-2基因，这可能导致淋巴瘤的发生。

在t(14;18)的病例中10%的病例只带有t(14;18)，其余病例还带有另一些染色体断裂，最常见的有1、2、4、5、13、17号染色体，也可有X染色体、7、12、18号染色体。17p异常可反映在17p13的TP53基因异常，有资料显示该基因与FL的转化有关。在所有类型的B细胞淋巴瘤中，10%-40%病例有6q23-36异常，这是t(14;18)病例中最常见的第二种异常。有3种独特的基因缺失发生在6q21、6q23、6q25-27,提示存在3种独特的抑制基因。在FL转化成DLBCL的病例中发现存在基因缺失和9p染色体改变，累及到p15和p16基因座。3q27和/或Bcl-6基因重排见于15%FL,而Bcl-6基因5’突变见于大约40%病例。

可能是生发中心B细胞。

在解释FL的临床研究结果时遇到一些困难，因为很多病例都是以前的病例，即人们认识套细胞淋巴瘤和边缘带B细胞淋巴瘤以前的病例。并且很组织学分级与FL的预后有关，1-2级为惰性淋巴瘤(临床过程缓慢),不易治愈,3级有较强的侵袭性,但如果采用较强治疗方法有治愈的潜在可能性,类似于DLBCL；2级FL是否可治愈还有不同看法，多数研究显示2级FL的生存率下降，也有的显示2级FL是可治愈的。绝大多数研究显示3级FL具有显著的临床侵袭过程，采用类似治疗DLBCL联合化疗，显示的预后似乎较DLBCL稍好,但复发的可能性亦增加。以前在REAL分类研究中,当采用非阿霉素治疗，结果显示3级FL的总体预后明显较差，用了阿霉索治疗的病例预后与1级和2级相同。很多研究显示1-2级FL中，即使存在大片弥漫区域也不会明显改变预后。因此，只要滤泡中心型淋巴瘤中见到肯定的滤泡区域，这个淋巴瘤就应分类到滤泡性淋巴瘤。然而，也有研究提示结节(滤泡)的程度确实对生存率有影响。鉴于此，我们建议在病理报告中应对滤泡和弥漫区域做出评估。3级滤泡淋巴瘤(滤泡大细胞)中，存在弥漫区域是较普遍的，并且多数但不是所有的研究显示这一现象意味着预后较差。在之前的一项研究中，伴有单核样B细胞分化的病例预后较其他病例差，但这一结果还有待于进一步证实。有一项研究显示，当存在6个以上染色体断裂，则预后不好。另外，染色体断点发生在6q23-26或17p意味着预后较差，并且较短时间内会出现向高度恶性转化。儿童患者的预后似乎较好，大多数病例的最终随访都为无病生存。临床因素包括国际预后指数，如LDH和完成情况，对于FL结果的预测具有与分级同样的重要性。25%-30%的FL会转化或“进展”为大B细胞淋巴瘤，通常是弥漫性的。一旦发生转化，临床上表现为进行性加重并且肿瘤坏死，预示治疗会很困难。

变异型

很多原发于皮肤的B细胞淋巴瘤具有部分滤泡结构和/或由类似中心细胞(常常要大些)和中心母细胞组成。这些肿瘤常常Bcl-2(-)，它们与淋巴结内的FL的关系不清楚，它的发生部位在头部和躯干。倾向于局限在皮肤，适合于局部治疗，而不同于原发于淋巴结的FL。

极少数淋巴瘤似乎由中心细胞和中心母细胞组成,类似FL,但不形成滤泡,因此不能称为FL。弥漫性滤泡中心淋巴瘤(FCL)这一术语就是用于这类病例。弥漫FCL的定义是:淋巴瘤由相似于中心细胞的细胞组成，伴有少量中心母细胞，并且完全呈弥漫分布。小和大细胞必须有滤泡中心细胞的免疫表型:广谱B细胞抗原表达，典型的SIgG(+),CD10(+),Bcl-2(+),Bcl-6(+)。

同义词Kiel:弥漫性中心母细胞/中心细胞淋巴瘤(CB/CC);在Rappaport分类和工作方案中这类肿瘤占弥漫混合性淋巴瘤的40%。占Kiel分类中CB/CC淋巴瘤的4%。有些病例很可能存在局灶的滤泡区域，但由于取材的原因最后只见到弥漫区。弥漫性滤泡中心淋巴瘤也应像FL进行分级:1级和2级。如果中心母细胞占优势或小细胞是T细胞，这种肿瘤应归为弥漫大B细胞淋巴瘤。因此，在没有免疫表型的情况下应该只有极少数病例做出弥漫性滤泡中心淋巴瘤诊断:采用Kiel分类进行的研究提示弥漫性CB/CC淋巴瘤病例的预后明显地较滤泡性或滤泡弥漫性病例差。

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病例图片：医院病理科云康

文字：WHO造血与淋巴组织肿瘤病理学和遗传学

排版：阳春病理

编/整理：鄢化章

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