华氏巨球蛋白血症的发展历程

华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m’smacroglobulinemia，WM）也称原发性巨球蛋白血症。最早于年由Waldenstrom描述，是一种罕见的以血清单克隆性免疫球蛋白M（IgM）为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，首发症状多为发热、体重减轻、血细胞减少或脏器肿大等。据年世界卫生组织淋巴瘤分类显示，WM属于淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacyticlymphoma，LPL）的亚型，以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴IgM增高为特点。WM占LPL的90%～95%，剩余的5%不会分泌IgM，因此不会归类为WM。那这个疾病是如何被发现的呢？

JanG.Waldenstr?m（-）是一名瑞典医生，出生于斯德哥尔摩的一个医学世家，父亲是骨科医生，祖父则是内科医生。他在乌普萨拉大学获得了医学博士学位。后来还去到德国师从HansFicher学习医学化学（HansFicher因合成胆红素和血红素的贡献获得了年的诺贝尔化学奖）。

JanG.Waldenstr?m，他还是“吸血鬼病”-卟啉症的发现人

年，Waldenstr?m成为隆德大学的实用医学教授，医院担任医学系主任，直到年退休。就在年，他首次对WM进行了描述，其中两名患者，口鼻出血、贫血、血液中纤维蛋白原水平降低、淋巴结肿大。进一步检查之后，Waldenstr?m发现他们的骨髓中存在大量增殖的浆细胞，并且由于大量增加的巨球蛋白导致血液很粘稠。

这就是华氏巨球蛋白血症第一次出现在医学史上。这是一种很少见的疾病，患者少，对疾病的研究自然快不起来，一段时间以来，WM被认为与多发性骨髓瘤有关，直到近年WHO才正式把它归类为一种非霍奇金淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤。

IgM过度生产导致血液非常稠密

在华氏巨球蛋白血症中，最具特征的巨球蛋白就是一类浆细胞分泌的抗体，免疫球蛋白IgM。它是人体内最大最多的抗体，也是接触抗原首先发生反应的第一抗体。当生产IgM的浆细胞失了控，别的负责造血的、负责其他免疫功能的细胞被挤得没有地方住，就发生了癌变。但是浆细胞失控的原因并不清楚。

曾经有研究者对30名华氏巨球蛋白血症患者进行了全基因组测序，除了其他常见的基因突变，研究者发现九成患者都具有一个MYD88基因的突变，其次还有27%患者存在CXCR4突变。但是报道显示，MYD88LP位点在CLL中突变率为2.9%～4%，SMZL中为6%～21%，活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤中为19%～29%。特别是在具有浆细胞分化倾向的SMZL中较高，而两者在疾病表现上存在一定相似性。因此，MYD88LP突变并不是WM所特有的改变，它的存在只能用来辅助诊断。

染色的异常浆细胞

华氏巨球蛋白血症确诊难，发病率低、患者们的差异很大，由于WM/LPL的诊断为排他性诊断，所以需要紧密结合病理学、免疫表型、遗传学及临床表现等进行综合判断。诊断就很困难，接下来的治疗也是难题，因为没有特效药。WM通常是惰性的（生长缓慢），并且可以作为一种慢性疾病管理多年。但是，它尚无法治愈。从疾病发现，医生们就只能使用其他类似疾病的方法来进行治疗。这个情况一直持续到年。

MYD88LP突变的发现，让事情变得不一样了。有科学家发现，这个突变可以激活一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的酶，这种酶对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。在恶性B细胞淋巴瘤中，BTK所介导的信号通路会增加细胞的激活与恶化，并促进恶性B细胞淋巴瘤的增殖。因此BTK是当下B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点之一。

年10月在美国召开的第十届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）上，诸多新研究成果涌现，汇聚了WM领域的最前沿信息。众多与会研究既有WM基因组学信息，如MYD88、CXCR4、Del(6q)、TP53的基因状态对现有治疗药物的影响，又有围绕伊布替尼等靶向新药的研究进展汇报。我们对疾病的了解越来越多，对付它的手段也越来越多。寄希望于未来医学上重大突破,让罕见病患者不再为疾病所难。

参考文献：易树华邱录贵.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症发病机制研究进展[J].中华血液学杂志,(35):.