硼替佐米为基础的治疗方案治疗华氏巨球蛋白

摘自：

《药学实践杂志》２０１６年９月２５日第３４卷第５期

作者：

侯楠，安然，侯健（第二医院血液内科）

目的

探讨以硼替佐米为基础的方案治疗华氏巨球蛋白血症（Waldenstrmmacroglobulinemia，WM）的临床疗效及安全性。

方法

回顾性分析２００８年１２月至２０１５年１０月收治的１５例采用以硼替佐米为基础方案治疗的WM患者的临床资料。其中１例采用硼替佐米＋地塞米松（BD）方案，３例采用硼替佐米＋地塞米松＋美罗华（RBD）方案，１１例采用硼替佐米＋地塞米松＋环磷酰胺（BCD）方案，评价上述三方案的疗效及不良反应，并进行生存分析。

结果

治疗的总反应率及主要反应率分别为９３．３％和８０％［其中完全缓解（CR）１例、非常好的部分缓解（VGPR）２例、部分缓解（PR）９例、微小反应（MR）２例］。不良反应包括胃肠道副作用（５３．３％）、白细胞减少（２０％）、感染（２０％）及外周神经病变（２６．７％）。随访时间为３～８５个月（中位数２１个月），无进展生存（PFS）时间为３～３６个月（中位数２１个月），１年的PFS率分别为８３．３％。生存分析显示IPSSWM分级为高危组（P＝０．０１５）及用药后治疗反应小于PR（P＝０．０２４）是影响WM患者PFS的危险因素。

结论

以硼替佐米为基础的治疗方案可有效治疗WM患者，IPSSWM分级体系及治疗反应可作为判断以硼替佐米为基础的治疗方案的WM患者疾病进展预后的参考因素。

华氏巨球蛋白血症（Waldenstrommacroglobulinemia，WM）是一种以浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓，并在血清中出现大量单克隆IgM为特征的血液系统恶性增殖性疾病。本病发病罕见，约占所有血液系统恶性肿瘤的１％～２％，中位生存时间为５～６年。多数WM呈现惰性淋巴瘤进展特性，但仍有１０％～1５％的WM患者病情进展迅速。虽然目前临床上治疗WM有烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗等药物可供选择，但至今仍无法治愈，因此急需寻找新的治疗药物。

近年来的研究发现，以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂类药物能有效地治疗多发性骨髓瘤，但是以其为基础的治疗方案在治疗WM中的相关研究报道较少，现将我院15例接受以硼替佐米为基础治疗方案的患者的临床资料分析报告如下。

1资料和方法

1．1一般资料回顾性分析

我院２００８年１２月至２０１５年１０月收治的１５例WM患者。所有患者均符合国际工作组对WM的诊断标准，并采用国际分级体系（IPSSWM）进行分组。１５例WM患者，男７例，女８例，首次确诊年龄２７～７７岁，平均（５８．３±１３．０）岁；IgM值为１６．９～１０１．０g／L，平均（４８．６±２０．７）g／L；血清LDH７６～３６８U／L，平均（２１５．０±８８．９）U／L；血小板计数（１９～４４３）×１０９／L，平均（１７４．３±１１０畅３）×１０９／L；白细胞计数（２．９～７．８）×１０９／L，平均（５．１±１．５）×１０９／L。首发症状：乏力１２例（８０％），高黏滞血症表现６例（４０％），B症状３例（２０％）。体征：淋巴结肿大１１例（７３．３％）（局限于颈部１例，浅淋巴结广泛肿大１０例）；肝／脾肿大４例（２６．７％）。

1．2治疗方法

１例患者采用硼替佐米＋地塞米松（BD）方案：硼替佐米１．３mg／m２，第１、４、８、１１天静脉注射，地塞米松２０mg，第１、２、４、５、８、９、１１、１２天静脉注射；３例患者采用硼替佐米＋地塞米松＋美罗华（RBD）方案：硼替佐米１．３mg／m２，第１、４、８、１１天静脉注射，地塞米松２０～４０mg，第１、４、８、１１天静脉注射，美罗华３７５mg／m２，第１１天静脉滴注；１１例患者采用硼替佐米＋地塞米松＋环磷酰胺（BCD）方案：硼替佐米１．３mg／m２，第１、４、８、１１天静脉注射，地塞米松２０mg，第１、２、４、５、８、９、１１、１２天静脉注射，环磷酰胺１５０mg／m２，第１～４天静脉注射。对于治疗过程中发生不良反应的患者给予对症支持治疗。

1．3治疗结果及随访观察

WM患者治疗反应根据WM国际工作组的疗效标准分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小反应（MR）和未缓解（NR）。治疗过程中的不良反应判定根据国际肿瘤研究院不良反应统一命名标准（NCI唱CTCAE，第三版）进行。无进展生存时间为患者开始接受以硼替佐米为基础的治疗方案至疾病复发或进展为止的时间。WM疾病进展的标准参照NCCN临床实践指南（２０１４年第一版）。随访截止日期为２０１６年１月，详见表１。

1．4统计学处理

采用SPSS２１．０软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier曲线进行生存分期，显著性检验采用log-rank方法，P＜０．０５表示差异具有统计学意义。

2结果

2．1疗效观察

１５例患者接受以硼替佐米为基础的治疗疗程为１～７个，平均疗程为（３．７±２．１）个。治疗反应：CR１例（６．７％），VGPR２例（１３．３％），PR９例（６０％），MR２例（１３．３％）。治疗总反应率（ORR＝CR＋VGPG＋PR＋MR）为９３．３％，主要反应率（≥PR）为８０％。

2．2不良反应

本研究所有病例均可评价不良反应：胃肠道反应８例（５３．３％），其中６例恶心或呕吐，２例便秘；白细胞减少３例（２０％）；感染（主要为肺部感染）３例（２０％）；外周神经病变４例（２６．７％）。以上不良反应经保守对症治疗后多数可好转，仅１例（６．７％）因CTCAE分级为外周神经病变Ⅲ-Ⅳ级而终止治疗。

2．3预后分析

本组研究随访时间为３～８５个月（中位数２１个月），８例随访发现疾病进展，患者１年PFS率分别为８３．３％（１０／１２），见图１。生存分析见表２，影响PFS的危险因素为IPSSWM分级为高危组（P＝０．０１５）及用药后治疗反应小于PR（P＝０．０２４）。而年龄、性别、肝／脾肿大、B症状、血清LDH、血细胞系减少、血小板计数、白细胞计数等对PFS的影响无统计学意义。

3讨论

尽管近年来对于WM的诊治取得了一些进展，但WM仍属于诊断较为困难并且无法治愈的淋巴系统肿瘤。目前临床上尚未有治疗WM的特效药，对于初诊为WM的患者也没有标准的一线治疗方案。

常见的WM治疗药物包括烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗，但这些药物在治疗中存在引起血清IgM水平瞬时升高，引发白血病或骨髓增生异常综合征风险增加、对复发／难治性WM患者疗效差、治疗起效反应慢等一系列问题，影响了治疗效果。

近年来随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米等新药的应用，给WM患者带来了新的希望。研究表明核转录因子NF-κB是WM的潜在治疗靶点，硼替佐米作为可逆性蛋白酶体抑制剂，其主要机制就是通过下调NF-κB抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管生成，从而发挥抗肿瘤的作用。

国外已有临床研究证实，单用硼替佐米或以硼替佐米为基础的联合治疗方案能有效地治疗WM，并且美国国家综合癌症网（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南已将硼替佐米作为治疗WM的推荐药物。

Dimopoulos等报道了单用硼替佐米在１０例复发或难治性WM中的治疗效果，中位起效时间为１个月，部分缓解率可达６０％，对治疗有反应的患者中位无进展时间为１１个月。一项多中心临床研究显示，２７例采用硼替佐米治疗的WM患者，中位起效时间为１．４个月，总反应率为８５％，对治疗有反应的患者中位无进展时间为７．９个月。

一项加拿大的临床研究显示在２７例单用硼替佐米治疗的WM患者中，２１例的IgM水平下降大于２５％，且治疗起效非常迅速，其中１８例患者的血红蛋白水平至少上升１０g／L，表明硼替佐米能有效地治疗WM。Chen等综合３个单用硼替佐米治疗WM的研究队列共计６４例WM患者进行分析，其中多数患者为复发或难治性WM，７８％～８５％的患者血清总IgM的水平至少下降２５％，且治疗起效迅速。但上述研究中发现单用硼替佐米治疗WM，药物不良反应中外周神经病变的发病率较高，这是阻碍治疗继续的重要因素，影响了患者治疗的临床受益。

因此以硼替佐米为基础联合其他药物进行治疗的方案成为治疗WM的新热点。Steven等报道在２３例采用硼替佐米联合地塞米松和利妥昔单抗治疗方案的初发WM患者中，总反应率和主要反应率分别为９６％和８３％，中位起效时间为１．４个月，其中１８名患者在中位随访时间为２２．８个月的随访期内未发生疾病进展。

Ghobrial等分别在３７例复发／难治性WM患者和２６例有临床症状的初治WM患者中，联合硼替佐米和利妥昔单抗进行治疗，总反应率分别为８１％和８８％，中位无进展时间为１５．６个月和未达到（notreached），Ⅲ级以上外周神经炎２例（５％）和０例（０％）。上述这些研究证实以硼替佐米为基础治疗方案在有效治疗WM患者基础上，具有降低药物相关不良反应的潜力。

大量研究发现周围神经病变是硼替佐米主要的临床不良反应，影响着患者的临床治疗效果。国外研究表明，接受剂量为１．３mg／m２的硼替佐米周围神经病变的发生率为３６％～４４％，其中CTCAE分级为Ⅲ级以上的发生率为８％～１４％，并且多在用药的头５个周期内出现，随着用药剂量的累积，发生率也随之增加。本组研究中，有４例（２６．７％）患者出现外周神经病变，其中１例（６．７％）按CT唱CAE分级为Ⅲ唱Ⅳ级反应的外周神经病变而终止治疗，一定程度上体现了联合治疗方案的优势，但考虑到随访时间较短且入组病例数较少，还需进一步积累病例证实。在本组研究的１５例采用以硼替佐米为基础的治疗方案的WM患者中，总反应率和主要反应率分别为９３．３％和８０％，一年的PFS率为８３畅３％，中位PFS时间为２１个月。在分析影响WM患者PFS的危险因素中，我们的结果数据显示IPSSWM分级为高危和治疗反应差是患者无进展生存的危险因素，而年龄、性别、肝脾肿大、B症状、血清LDH、血细胞减少等因素对于患者PFS无显著影响。Yi等对９０例WM患者的临床特点、免疫表型及预后分析中，也同样发现IPSSWM评分为高危是WM患者总体生存的预后不良因素。

WM作为一种少见疾病，很难进行前瞻性随机对照研究来寻找最合适的治疗方案，因此本研究通过回顾性研究发现以硼替佐米为基础的治疗方案治疗WM患者安全有效，可获得较高的治疗反应率，为WM患者治疗方案的选择提供重要的依据。在影响WM患者的预后因素分析中，IPSSWM分级为高危组及治疗反应差是影响患者无进展生存的危险因素。综上所述,以硼替佐米为基础的治疗方案治疗WM值得临床推广应用。

华氏巨球蛋白血症科普小组

华氏巨球蛋白血症科普小组（中国）是一个由患者组建的公益组织，致力于大中华区域内WM/LPL疾病方面的科普宣传和患者互助关爱活动。

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