癌症免疫治疗毒性的综述

摘要：癌症免疫疗法，包括检查点抑制剂和过继性细胞疗法，可操纵免疫系统识别并攻击癌细胞。这些疗法具有在多种实体和血液恶性肿瘤中诱发持久反应的潜力，因此已经改变了多种肿瘤的治疗方法。癌症免疫疗法根据其作用机理，导致独特的毒性谱不同于其他癌症疗法的毒性。这些毒性通常需要特定的管理方法，其中包括类固醇和免疫调节疗法，并且已经发布了共识性指南。这项综述将侧重于检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞的毒性，包括病理生理学，诊断和处理。

关键词：检查点抑制剂，嵌合抗原受体（CAR）T细胞，细胞因子释放综合征，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），免疫相关不良事件（irAEs），程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）

免疫系统已开发出一系列复杂的机制来检测和根除癌细胞。这些途径可以防止恶性肿瘤的发展，但可以促进肿瘤细胞的选择，这些细胞可以避免宿主的免疫反应。癌症免疫编辑的概念强调了免疫系统在防止肿瘤生长的同时发挥双重作用，同时也塑造了肿瘤的免疫原性，它通过三个步骤描述了肿瘤的发展过程：消除，平衡和逃逸。在清除阶段，宿主的先天性和适应性免疫系统识别并响应肿瘤特异性抗原。一些肿瘤细胞幸免于难并进入平衡阶段，在此期间，适应性免疫系统阻止了肿瘤的完全生长，但对其余恶性克隆施加了选择性压力。当肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应产生抵抗力时，它们就会逃逸。已经描述了多种机制来解释这种逃逸的演变，包括抗原的改变或丢失，细胞因子表达的操纵以及免疫检查点蛋白的上调。

基于对肿瘤逃逸机制的研究而开发的癌症免疫疗法可操纵免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致逃逸的途径。癌症免疫疗法的早期方法靶向细胞因子来影响免疫细胞功能。例如，大剂量白介素2（IL-2）和干扰素（IFN）α-2b导致多种下游效应，并已用于治疗晚期黑素瘤和肾细胞癌（RCC）。随后研究了操纵免疫系统多个方面的治疗方法，包括免疫检查点抑制剂（ICI），过继细胞治疗，溶瘤病毒和癌症疫苗。

免疫疗法已改变了多种实体和血液恶性肿瘤的治疗方法，但具有独特的毒性特征，其毒性随免疫疗法的类型而异，并且与特定的作用机制有关。细胞因子，例如大剂量IL-2，会导致对T细胞和自然杀伤（NK）细胞的多个下游效应，进而导致毛细血管渗漏和败血症样综合征。在严重的情况下，这可能会导致多器官衰竭，这在历史上一直限制了细胞因子疗法和败血症样综合征的临床应用。在严重的情况下，这可能导致多器官衰竭，这在历史上一直限制了细胞因子治疗的临床应用。ICI，包括针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PDL1的抗体，抑制T细胞的抗肿瘤功能，从而导致明显的器官特异性炎性副作用或irAEs。免疫疗法的另一种方法是对患者T细胞进行离体修饰以产生特定的抗肿瘤反应性，这一过程称为过继细胞疗法。例如，被设计用来识别肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞被用于治疗血液系统恶性肿瘤，并且正在多种实体瘤类型中进行研究。CAR-T在血液系统恶性肿瘤中最常见的毒性反应是细胞因子释放综合征(CRS)和ICANS。由于这些毒性特征，癌症免疫疗法的治疗需要密切监测，而毒性通常需要特定的管理，其中可能包括类固醇或免疫调节剂。随着免疫治疗在癌症中的应用不断扩大，针对ICI和CAR-T毒性的管理指南也已制定。

在这篇综述中，我们将讨论与癌症免疫治疗相关的病理生理学、表现、诊断和毒副作用的处理。

检查点抑制剂：

免疫检查点蛋白（包括PD-1和CTLA4）启动抑制T细胞功能的信号传导途径。CTLA-4在CD4阳性和CD8阳性淋巴细胞的表面表达，并与T细胞共刺激受体CD28竞争与T细胞共刺激因子的结合，后者在免疫反应的阶段早期抗原提呈细胞的表面表达。CTLA-4结合减少了IL-2的产生和T细胞增殖。PD-1是在多种免疫细胞类型（包括T细胞，B细胞和NK细胞）上表达的细胞表面受体，并与配体PD-L1和PD-L2结合。PD-L1在多种组织类型（包括肿瘤细胞）中表达，而PD-L2主要在造血细胞中表达。PD-L1的表达受到活化的T细胞和NK细胞产生的IFN-γ的刺激。PD-1信号传导抑制周围组织中先前激活的T细胞。严格调节CTLA-4和PD-1信号转导，以实现自我耐受；然而，肿瘤细胞可以利用这些途径，包括检查点蛋白信号传导，来逃避免疫反应并建立允许肿瘤生长的微环境。肿瘤细胞对PD-1通路的上调可以促进T细胞衰竭的发展，其特征是T细胞效应子功能和增殖降低。

ICI与免疫检查点蛋白结合以克服这种肿瘤介导的T细胞功能抑制。目前临床使用的检查点抑制剂主要集中在抗CTLA-4抗体(ipilimumab、tremelimumab)、PD-1(pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab)及其配体PD-L1(atezolizumab、avelumab和durvalumab)。检查点抑制剂已经改变了治疗方式，并被批准用于治疗多种恶性肿瘤，包括但不限于黑色素瘤，RCC，肺癌（小细胞和非小细胞），头颈部鳞状细胞癌，胃癌，卵巢癌，霍奇金淋巴瘤和具有DNA错配修复缺陷的肿瘤。除晚期疾病外，ICI治疗的适应症也已扩大到包括辅助治疗，并且针对实体和血液恶性肿瘤的多项临床试验正在进行中。

ICI对T细胞功能的抑制会导致一系列炎症性副作用或irAE。尽管尚未完全了解确切的病理生理机制，但已经提出了多种机制来解释irAE的发生。转化研究表明，irAEs可能通过涉及自身反应性T细胞，自身抗体和细胞因子的多种途径共同发展。例如，已经观察到正常组织和肿瘤组织均发生T细胞浸润.T细胞活化导致炎性细胞因子的产生，这可能有助于irAE的发展。IL-17是一种在炎症性肠病中上调的细胞因子，一项对新辅助ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的研究发现，基线血清IL-17水平与3级腹泻或结肠炎的发生有关。研究检查了垂体CTLA-4表达在垂体发育中的作用。在一系列由ipilimumab引起的垂体炎的7例患者中，垂体抗体在基线时为阴性，但在所有7例患者中均发生了垂体抗体，主要针对甲状腺刺激激素（TSH）分泌细胞，尽管有些患者还针对卵泡刺激激素分泌或促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌细胞。这些抗体导致相关激素轴的缺陷。在正常的垂体组织中观察到CTLA-4的表达，提示伊立木单抗诱导的垂体炎可能是由于垂体中抗CTLA-4抗体与CTLA-4的结合所致。对6例接受CTLA-4阻滞治疗的患者的尸检系列（包括有和没有垂体炎的患者）发现，所有患者中垂体细胞均以不同水平表达CTLA-4，其中，患有严重垂体炎的患者CTLA-4表达最高，提示向高垂体CTLA-4表达水平的患者施用抗CTLA-4抗体可能会导致严重垂体炎。与PD-1阻滞有关的甲状腺功能异常的病理生理机制尚不完全清楚，尽管一项针对接受帕姆单抗治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究发现，甲状腺功能减退症患者中有80%存在抗甲状腺抗体，而未患甲状腺功能减退症患者中只有8%存在抗甲状腺抗体，表明抗PD-1抗体可能会调节体液免疫。研究表明，irAEs可能通过靶向正常组织和肿瘤组织共享的抗原而形成。在接受针对NSCLC的抗PD-1治疗的患者中的自身免疫性皮肤毒性的前瞻性研究描述了肿瘤组织和皮肤之间共有的9种T细胞抗原，这表明靶向癌细胞的T细胞也可能靶向具有共享抗原的正常组织。同样，一系列ICI诱发的心肌炎病例在2名发展为心肌炎的患者的肿瘤中发现了高水平的肌肉特异性抗原，这表明心肌炎可能是通过T细胞靶向肿瘤，骨骼肌和心脏表达的共享抗原而发展的。研究评估了微生物因素在irAEs发生中的作用。例如，一项对ipilimumab治疗黑色素瘤的患者的结肠炎的前瞻性研究发现，拟杆菌属细菌在对ICI诱导的结肠炎有抵抗力的患者中富集。致命ICI致脑炎的一例病例报告确定了皮层和脑膜中的爱泼斯坦-巴尔病毒特异性T细胞受体和爱泼斯坦-巴尔病毒阳性淋巴细胞，表明病毒感染与irAEs的发生有关。未来的研究将阐明irAE的病理生理，并将确定风险因素以及监测和预防策略。

单药ICI的irAE的发生率随药品种类，肿瘤类型和疾病背景的不同而不同。据报道，在包括多种实体瘤类型的患者在内的试验中，任何等级的irAE的发生率，使用ipilimumab单药治疗为72％，使用抗PD-1/PD-L1单药治疗为66％。合并PD-1和CTLA-4阻断剂后irAEs的发生率更高。对PD-1，CTLA-4或联合阻断剂治疗的致命性irAEs的荟萃分析报告，与阻断剂相关的毒性相关死亡率为0.36％PD-1，抗PD-L1的0.38％，抗CTLA-4的1.08％和抗PD-1/抗PD-L1和CTLA-4的组合的1.23％。观察到的致命性irAE的类型因治疗方案而异，与使用抗CTLA-4疗法的肺炎（35％），肝炎（22％）或神经毒性（15％）导致死亡PD-1/抗PD-L1治疗相比，使用CTLA-4抗药治疗的结肠炎（70％）死亡最常见。在PD-1/PD-L1和CTLA-4联合治疗的患者中，与治疗相关的死亡最常见的原因是结肠炎（37％）和心肌炎（25％）。此外，致命的毒性事件最常发生在治疗开始后的早期，联合治疗的中位发病时间为14.5天，而抗PD-1或抗CTLA-4单药治疗的中位时间为40天。

IrAEs的发作，动力学和表现可能会有所不同，通常需要进行特殊处理。毒性几乎可以影响任何器官系统，并且已经报道了多种罕见但严重的irAE的表现，突出了警惕性监测和多学科协作的重要性。表1总结了常见的irAE。

美国临床肿瘤学会，欧洲医学肿瘤学会，国家综合癌症网络（NCCN）和癌症免疫疗法学会的共识性指南为irAE的监测，诊断和治疗提供了建议。需要进一步的研究来确定类固醇难治性irAE的最佳治疗方法。一项回顾性系列研究包括位接受伊匹木单抗治疗黑色素瘤的患者，发现35％的患者需要使用类固醇治疗irAE，10％的患者需要额外的全身免疫抑制，突出了优化难治性irAEs患者治疗方案的重要性。由于缺乏前瞻性数据，用于治疗难治性irAEs的数据通常来自病例报告，小系列报道和专家意见。最近对治疗难治性irAE的新兴策略的综述表明，可以根据特定irAE的病理生理学选择针对难治性irAE的生物疗法。一些作者提出了在难治性irAE中标准使用IL-6受体阻滞剂和Tocilizumab的策略。例如，一项回顾性单中心研究（其中使用tocilizumab作为高级别irAE的二线治疗）报道了在87例接受过nivolumab治疗的多种实体瘤患者中，有34例使用了tocilizumab。tocilizumab治疗的最常见的irAE是肺炎和血清病/全身炎症反应综合征，在34例患者中有27例观察到临床改善。IL-6的表达已被证明可以促进肿瘤的生长和转移。因此，IL-6阻断剂可能为有效治疗难治性irAEs和维持免疫治疗效力提供潜力。

皮肤毒性：

皮肤毒性是接受CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断治疗的患者中最常见的irAE。据报道，所有等级的皮肤毒性均发生在PD-1/PD接受治疗的患者中的30％至40％、50％的ipilimumab治疗的患者，大多数皮肤病学毒性为1级或2级。对多种实体瘤类型使用nivolumab和pembrolizumab相关的皮肤病学irAE的荟萃分析报告，全等级皮疹的发生率分别为16.7％和14.3％。仅在黑色素瘤患者中有白癜风的报道，在接受nivolumab治疗的患者中占7.5％，而接受pembrolizumab治疗的患者中占8.3％。白癜风的发展与ICI治疗的晚期黑色素瘤患者的预后改善有关。对项研究的荟萃分析，其中包括接受多种不同类型免疫疗法的晚期黑色素瘤患者，包括28项使用ICI的研究，发现白癜风的发生与无进展生存期和总生存期有关。一项针对前瞻性研究的67名接受了pembrolizumab治疗黑色素瘤的患者发现，对ICI的客观反应与白癜风发生率增加有关。皮炎也与改善结局有关。例如，一项回顾性病例对照研究纳入了20名患有多种肿瘤类型的患者，这些患者接受了PD-1/PD-L1阻断治疗，并经活检证实为皮炎，发现与其他患者相比，皮炎患者的无进展生存期和总生存期均有改善。表现形式多样，包括斑丘疹或丘疹性皮疹，皮肤超敏反应，皮肌炎，斯威特综合征，坏疽性脓皮病，急性全身性皮炎性脓疱病，痤疮样皮疹，光敏反应，药物反应与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状（DRESS），大疱性疾病，牛皮癣，白癜风和黑素细胞痣的消退。最常报告的皮肤毒性是斑丘疹，瘙痒和白癜风。严重的毒性反应，如史蒂文斯-约翰逊综合症/毒性表皮坏死溶解（SJS/TEN）或DRESS，与ICI联合使用更为常见。瞬时毒性通常是最早出现的irAE，抗PD-1发作的中位数为5周，抗CTLA-4分别为、3至4周，以及ipilimumab-nivolumab组合为2周。PD-1/CTLA-4组合的阻断所引起的皮肤毒性随着发病时间的增加而变得更加严重。使用润肤剂，局部皮质类固醇和/或口服抗组胺药治疗1级皮肤病性irAE，ICI可继续具有2级毒性，但如果没有改善到1级，则应停止使用。应停止ICI，并考虑全身性皮质类固醇具有3或4级毒性。在危及生命的情况下，尤其是在担心使用SJS/TEN或DRESS时，应永久停用ICI，并应将患者转介给皮肤科医生。

胃肠道反应：

腹泻或结肠炎：

腹泻是ICI治疗的常见并发症，接受CTLA-4抗体治疗的患者发生率更高。对10项临床试验的系统评价表明，接受抗CTLA-4治疗的患者中，腹泻为27％至54％，结肠炎为8％至22％。结肠炎的最高发生发生在接受CTLA-4/PD-1联合治疗的患者中，与单一疗法相比，联合疗法会增加3级和4级结肠炎的风险。一项针对名晚期黑色素瘤患者的随机3期试验报告，在2.2％的nivolumab患者，11.3％的ipilimumab患者和12.8％的ipilimumab和nivolumab患者中，发生了任何程度的结肠炎。3和4级结肠炎在1％的nivolumab治疗的患者中，7.7％的ipilimumab治疗治疗的患者中和8.3％的ipilimumab-nivolumab联合治疗的患者中被描述。

在接受抗CTLA-4单一疗法治疗的患者中，胃肠道irAE的平均发作发生在第三次输注后，尽管症状可能最早在第一次输注后就出现了。腹泻或结肠炎可能会在停药后复发，并且患者可能会有症状，与慢性炎症性肠病相似。对于持续存在2级或更高级别的腹泻/结肠炎的患者，应停止ICI并开始全身性糖皮质激素治疗。如果在3到5天内没有反应，则应考虑使用infliximab，单次5mg/kg的剂量通常就足够了。在一项回顾性研究中，包括75位患有免疫相关性小肠结肠炎的患者，infliximab的使用可缩短症状缓解时间并缩短类固醇的使用时间，并且总生存期不会降低。在另一个回顾性系列研究中，包括名接受ICI治疗的腹泻患者，使用infliximab或不使用infliximab时，与使用较短的的类固醇时间相比，类固醇持续时间大于30天与更高的感染率相关。在ICI诱发的结肠炎的内镜和组织学回顾性研究中，结肠镜溃疡患者更易患有类固醇难治性结肠炎。

Vedolizumab是一种抗肠道整合素的抗整合素α4β7抗体，已针对类固醇依赖性或难治性ICI诱导的结肠炎患者进行了研究。例如，回顾性研究了28例接受维多珠单抗治疗的类固醇和/或infliximab难治性免疫相关小肠结肠炎的患者，其中28例患者中有24例在接受中位数3剂Vedolizumab治疗后持续缓解。回顾性研究检查了接受早期生物制剂治疗的患者的预后。包括例接受ICI治疗的患者（其中例发展为免疫相关性小肠结肠炎）的一系列研究发现，在结肠炎发作后10天接受英夫利昔单抗或维多珠单抗的患者的临床结局得到改善，包括减少住院，缩短类固醇治疗时间，减少类固醇失败率以及缩短症状持续时间。需要进行前瞻性研究以明确infliximab和Vedolizumab的最佳时机。现有的回顾性数据表明，更早地开始生物治疗可能会导致类固醇的使用减少，并改善与结肠炎相关的结局，且具有相似的肿瘤学结局。

粪便微生物群移植（FMT）已在2例对类固醇，infliximab和Vedolizumab难治的结肠炎患者的病例报告中进行了评估，尽管这两名患者由于反复出现腹痛和腹痛而需要进行第二次FMT，但均能完全缓解症状。结肠镜检查发现持续性溃疡。一项前瞻性研究包括使用ipilimumab治疗的26例转移性黑色素瘤患者，发现肠道菌群组成与对治疗的反应和结肠炎的发展相关。

肝炎：

根据汇总的临床研究数据，估计的肝毒性发生率在ipilimumab治疗的患者中为3％至9％，在抗PD-1/抗PD-L1抗体的患者中为1％至2％。ipilimumab诱导的肝炎的发病率是剂量依赖性的，用3mg/kg的患者中任何等级的肝炎的发生率＜4％，用10mg/kg的为15％。联合治疗与单药治疗相比，肝炎更常见于患者。已经研究了ipilimumab-nivolumab的不同给药方案，并根据ipilimumab诱导的肝炎的剂量依赖性观察到了不同的毒性。例如，CHECKMATE（Nivolumab[BMS-;MDX-]与Suntinib，Pazopanaib或Ipilimumab联合用于转移性肾细胞癌[RCC]的受试者）评估了ipilimumab-nivolumab不同方案的安全性和有效性。包括3mg/kg的nivolumab和1mg/kg（N3I1）的ipilimumab，1mg/kg的nivolumab和3mg/kg的ipilimumab（N1I3），以及对于转移性RCC（mRCC），ivolimab的剂量为3mg/kg，依匹莫单抗的剂量为3mg/kg（N3I3）。在N1I3组中，有21％的患者的天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）水平升高了3级和4级，而在N3I1组中3级AST/ALT升高的发生率仅为4％。在一项汇总回顾性安全性审查中，该研究包括例接受N1I3治疗，持性nivolumab治疗晚期黑色素瘤的患者，最常观察到的肝irAEs为3级毒性，发生率为17％。

患者最常出现无症状的AST和ALT升高，伴有或不伴有高胆红素血症。治疗开始后6-14周，转氨酶升高。尽管大多数病例可以通过停药得到解决，但是已经有多篇关于nivolumab、pembrolizumab和ipilimumab继发急性肝衰竭的报道。16位在ICI治疗期间发生3级肝炎的患者中，与抗PD-1/抗PD-L1治疗相比，接受抗CTLA-4治疗的患者肝损伤的组织学类型不同。ICI治疗期间转氨酶升高的鉴别诊断包括药物（ICI或其他），酒精和感染，尤其是病毒性肝炎。如果发生2级毒性，则应保持ICI并监测肝功能检查；当达到1级的分辨率时，可以恢复治疗；如果没有改善，则应开始使用糖皮质激素。罕见病例对高剂量类固醇难治，因此应考虑使用霉酚酸酯。鉴于对肝毒性的担忧，Infliximab是根据某些指南禁忌的。然而，已发表一例描述Infliximab用于治疗因转移性黑素瘤而接受ipilimumab-nivolumab治疗的高剂量类固醇和霉酚酸酯的致死性生命危险性肝炎的病例报道。该患者在2个疗程时接受了Infliximab治疗间隔2周服用5mg/kg的剂量，并获得部分缓解。没有因Infliximab引起的可识别的肝AE。需要进一步的研究来阐明Infliximab用于该适应症的安全性。据报道，对于类固醇难治性肝炎，抗胸腺细胞球蛋白，可以考虑在急性临床恶化的情况下使用。

内分泌病：

与ICI相关的内分泌病包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，甲状腺炎，垂体炎，原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病。内分泌病的类型因药物而异，在联合治疗后发生率最高。一项包含38项随机临床试验的荟萃分析比较了不同方案引起的内分泌病变的发生率，发现接受ipilimumab的患者垂体炎的发生率最高，抗PD-1单药治疗比抗CTLA-4单药治疗更容易发生甲状腺功能障碍。其他内分泌病罕见，包括原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病，分别在0.7％和0.2％的患者中报道。一项相似的荟萃分析包括项针对多种实体瘤类型的患者的临床试验报告，在接受ipilimumab治疗的患者中，合并垂体炎的发生率为5.6％。另一种研究的CTLA-4疗法是使用tremelimumab进行垂体炎的发生率较低（1.8％）。据推测，ipilimumab和tremelimumab的垂体炎发生率的差异是由于它们的免疫学亚类不同。由于ipilimumab是一种免疫球蛋白G1抗体，因此它可以激活经典的补体级联反应，导致II型超敏反应。相反，Tremelimumab是一种免疫球蛋白G2抗CTLA-4抗体，因此补体级联激活的可能性较低。内分泌irAEs的发作时间因药物和内分泌病变而异。用ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中度至重度内分泌irAEs的中位发作发生在7至20周。一项包括名接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的回顾性研究报告，垂体炎的中位发病时间为4个月。但是，时间是可变的，从开始治疗后的8到19个月不等。甲状腺功能减退症的发生时间也各不相同，在开始治疗后的头5个月至3年内均会出现。接受nivolumab治疗的黑色素瘤患者的安全性事件汇总分析报告，中位发病时间约为10周。

诊断ICI诱发的内分泌病变需要高度警惕，因为其表现可能是非特异性的，包括恶心，疲劳，头痛或虚弱。指南建议在基线和ICI治疗期间常规检查TSH和游离甲状腺素水平。此外，可以考虑对血清ACTH和皮质醇进行基线测试，尤其是对于已患有内分泌疾病的患者。与其他可以通过治疗解决的irAE不同，内分泌病几乎总是永久性的，需要终身激素替代。患者应与内分泌科密切合作进行治疗。

甲状腺毒性：

甲状腺功能减退症比甲状腺功能亢进症更常见于ICI治疗。甲状腺功能减退症的总发病率为6.6％，使用ipilimumab治疗的患者发生率最低（3.8％），而联合治疗患者的发生率最高（13.2％）。甲状腺功能亢进症比甲状腺功能减退症少见，总发生率为2.9％。抗PD-L1的最低发生率为0.6％，联合治疗的最高发生率为8％。大多数ICI诱发的甲状腺功能不全的患者无症状或表现为甲状腺功能减退或轻度甲状腺毒症。一项回顾性研究包括45位在针对多种肿瘤类型的抗PD-1单药治疗或抗PD-1/抗CTLA-4联合治疗后出现甲状腺功能障碍的患者，发现22％的患者最初表现为甲状腺功能减退，其余78％的患者最初表现为甲状腺毒症。在甲状腺毒症患者中，80％的患者后来出现甲状腺功能减退症。接受ICI治疗的患者很少有甲状腺风暴和粘液水肿的报道。甲状腺功能不全的中位发作发生在开始治疗后的4周。老年人和心血管疾病患者通常被排除在临床试验之外，而其继发于甲状腺疾病的心血管事件风险更高；随着ICI的扩大，这些症状出现的频率可能会增加。

甲状腺功能减退的患者应在排除肾上腺功能不全后进行甲状腺激素替代治疗。甲状腺毒性应在甲状腺毒性阶段保守治疗。但是，应通过实验室检查，影像学检查和内分泌检查转诊排除其他原因的甲状腺毒症，包括Graves病。患有甲状腺毒症症状（包括心动过速和震颤）的患者可以接受β受体阻滞剂的症状指导治疗。

垂体毒性：

垂体炎的最高发生发生在抗CTLA-4单一疗法和联合疗法中。发病率是剂量依赖性的（以3mg/kg的剂量服用ipilimumab占1％-4％，以10mg/kg的剂量服用16％）。中位发病发生在8或9周或第三次伊匹木单抗后。垂体炎在PD-1单药治疗中很少见;垂体炎在nivolumab单药治疗中发生在4.9个月（1.4-11个月）。垂体功能不全的症状可能因垂体受累部位而异，可能是由于甲状腺，肾上腺或性腺轴功能异常导致ACTH和TSH缺乏，最常见于抗CTLA4相关的垂体功能低下。低促性腺功能减退症已被描述，尽管鉴于严重疾病对性腺轴的影响很难确定其发病率。尿崩症很少见。垂体腺肿大通常较轻；因此，诸如视力丧失等症状很少见。

患有垂体功能减退的临床或实验室特征的患者应接受甲状腺，肾上腺和性腺轴的测试。发现患有中央性甲状腺功能减退的患者应考虑垂体炎的诊断，其特征是游离甲状腺素水平低或TSH偏低或不正常。实验室检查和影像学检查应与垂体炎相符，如果至少一种垂体激素缺乏伴磁共振成像（MRI）异常，或者如果存在症状时垂体激素缺乏2种。MRI表现可能包括弥漫性垂体增大，漏斗部增大，以及在给予钆剂后垂体均匀或非均匀强化，这可能先于实验室或临床表现。继发于ICI引起的垂体炎的肾上腺功能不全通常是永久性的，需要终生激素替代。继发性甲状腺功能减退和性腺功能减退的恢复频率分别为6％至64％和11％至57％。一项对25名晚期黑色素瘤和ipilimumab诱发的垂体炎患者的回顾性研究发现，大剂量类固醇治疗不能改善垂体炎的消退频率或消退时间。大型回顾性研究包括98名黑色素瘤患者和ipilimumab诱发的垂体炎患者，研究了糖皮质激素剂量对生存的影响，发现接受低剂量糖皮质激素治疗的患者（最大平均日剂量，确诊后的前2个月强的松剂量为7.5mg）与接受更高剂量糖皮质激素治疗的患者相比，其总生存期和治疗失败时间更长。调整其他预后因素（包括性能状况和乳酸脱氢酶水平）后，这些差异仍然存在。较高剂量的类固醇对垂体功能恢复没有改善。此外，与接受ipilimumab但未发生垂体炎的患者相比，发生垂体炎并接受高剂量或低剂量糖皮质激素治疗的患者的总生存期有所改善。需要进一步的研究来阐明大剂量糖皮质激素对垂体炎临床疗效的影响。由于当前可获得的数据并未显示大剂量类固醇可改善垂体功能，因此指南建议仔细考虑大剂量类固醇的风险和益处。头痛，压迫性症状或肾上腺危机的患者应每天接受甲泼尼龙或泼尼松的治疗，剂量为1至2mg/kg，直至症状缓解。但是，没有这些症状的患者可以通过生理替代剂量进行治疗。患有垂体炎的患者应结合内分泌学治疗并补充不足的激素，包括生理性类固醇和甲状腺激素的替代。如果同时存在肾上腺功能不全和甲状腺功能减退，应在甲状腺激素替代之前开始使用类固醇激素，以预防肾上腺危机。应当对肾上腺功能不全的患者进行潜在的威胁肾上腺危及生命的性质的教育，并在感染，创伤或生病的情况下为他们提供应激剂量的氢化可的松。

肺炎：

肺炎是ICI治疗最常见的肺毒性。尽管肺炎的总发病率很低，但它可能危及生命，任何出现新的呼吸道症状的患者都应考虑。对ICI的致命AE进行的荟萃分析发现，抗PD-1/抗PD-L1相关死亡的35％来自肺炎。PD-1单一疗法比CTLA-4单一疗法的肺炎发生率略高，并且双重检查点抑制作用增加。一个大型回顾性研究系列，包括名接受多种抗PD-1/PD-L1单一疗法或联合疗法治疗的患者，该疗法报告的整体肺炎发生率为5％，其中3级和4级肺炎为1％至2％。与黑色素瘤患者相比，NSCLC患者中抗PD-1/抗PD-L1疗法继发的肺炎更常见，更严重。例如，一项包含20项针对黑色素瘤，NSCLC和RCC的抗PD-1治疗试验的荟萃分析发现，患有NSCLC的患者的全等级和3级肺炎发生率更高（分别为4.1％和1.8％）与患有黑色素瘤的人相比（分别为1.6％和0.2％）。与患有黑色素瘤的患者相比，患有RCC的患者的全等级肺炎（而非3级肺炎）的发生率更高。考虑到潜在的肺部病理，包括慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化，NSCLC患者的肺炎风险可能更高。另一项包括19项针对NSCLC的PD-1和PD-L1疗法试验的荟萃分析发现，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂对任何等级和3级肺炎的发生率均更高（3.6％比1.3％和1.1％比0.4％）。与之前治疗的患者相比，未接受治疗的患者的肺炎发生率也更高（4.3％比2.8％）。需要进行更大的研究以确定肺炎的危险因素，包括吸烟史与PD-1/PD-L1途径在肺炎发展中的风险和作用之间的关系。

肺炎的表现在发作的严重程度和敏锐度上都不同，患者可能会出现咳嗽，胸痛，喘息，呼吸急促，新的缺氧或疲劳。一些患者无症状，影像学检查偶然诊断出来。在1个系列中，有33％的患者在诊断时无症状。在极少数情况下，缺氧会迅速发展，导致呼吸衰竭。影像学表现是可变的，包括隐源性组织性肺炎，非特异性间质性肺炎，超敏性肺炎或通常的间质性肺炎/肺纤维化。与其他成像亚型相比，与隐源性组织性肺炎一致的影像学发现在NSCLC患者中更为常见，并且与需要免疫抑制的可能性增加有关。此外，抗PD-1/抗PD-L1和抗CTLA-4治疗的患者中有肺和肺外结节的报道，当胸部影像显示纵隔或肺门淋巴结肿大或网状结节混浊时应考虑。回顾性分析了一系列接受抗PD-1/抗PD-L1单药治疗或联合抗CTLA-4治疗的多种肿瘤类型的患者，其中位发作时间为2.8个月，尽管发作时间可变，为9天至19.2个月，联合治疗的患者发病较早。鉴于临床表现和影像学表现的变化可能会导致呼吸衰竭的快速发展，ICI治疗中出现呼吸道症状的患者应保持高度怀疑肺炎的指数。在发生肺毒性高风险的患者中可以考虑进行基线肺功能检查。指南建议在检查期间同时使用广谱抗生素和免疫抑制药，因为可能会出现肺炎和感染重叠的现象。对于2级肺炎患者，应停止ICI，应咨询肺科进行支气管肺泡灌洗的支气管镜检查，应开始大剂量类固醇治疗，可能需要住院治疗。关于类固醇难治性肺炎的治疗，存在有限的数据。可以考虑用infliximab，环磷酰胺或霉酚酸酯进行额外的免疫抑制。在ICI诱发的肺炎最大的回顾性系列研究中，除高剂量类固醇外，infliximab或infliximab和环磷酰胺还治疗了12名中的5名≥3级肺炎的患者。这些患者均未存活。3例死亡归因于长期免疫抑制引起的感染，1例归因于肺炎，1例归因于癌症进展。ICI诱发的肺炎病例中免疫抑制的最佳选择，时机和持续时间是正在进行的研究的主题。

风湿病毒性：

用ICI治疗的患者的风湿性irAE发生率尚不明确，这反映了在基线肌肉骨骼症状频发率较高的人群中，难以区分这些irAE与其他肌肉骨骼疾病。对风湿病和肌肉骨骼疾病irAE的系统评价包括33项临床试验，3项观察性研究以及16例病例报告或系列报道，其中关节痛的患病率为1％至43％，肌痛的患病率为2％至20％，强调风湿病预后的症状报告和诊断的显著变异性。该系统评价中只有2项研究使用了联合治疗，因此不可能研究不同治疗方案与风湿性irAE之间的关联。据报道，风湿性irAE的表现形式多样，包括关节炎，可能伴有血清阴性的脊柱关节炎。多发性关节炎，影响手的小关节，在临床上类似于类风湿关节炎；或大关节反应性关节炎，可能与结膜炎和葡萄膜炎同时发生。其他风湿性irAE包括干燥综合征，肌炎，类似于多发性肌炎；巨细胞动脉炎，风湿性多肌痛;系统性红斑狼疮;和结节病。症状可能会持续到停止免疫治疗为止。一项回顾性研究包括30例患有多种肿瘤类型并发展为ICI诱导的炎症性关节炎的患者，发现其表现方式因治疗方案而异。接受联合治疗的患者更有可能发展为膝关节炎和反应性关节炎样表型，并曾患过irAE。相反，接受单药治疗的患者更有可能出现小关节受累，也不太可能再患irAE。具有急性肌肉骨骼症状的患者的风湿病毒性应高度怀疑，因为糜烂和不可逆的关节损伤可在数周内发生.1级毒性用非甾体类抗炎药治疗，如果无改善，再用泼尼松治疗。泼尼松治疗≥2级毒性，应与风湿病科密切配合治疗患者。在类固醇难治性病例中，可以考虑其他免疫抑制措施，包括甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，来氟米特或抗细胞因子疗法。IL-6受体抗体tocilizumab已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于治疗类风湿关节炎和幼年特发性关节炎，并已被研究用于风湿性irAE。包括3例转移性黑色素瘤患者的病例，这些患者在ICI治疗后发展为严重的多发性关节炎，除3例患者中有1例接受tocilizumab治疗后出现持久的抗肿瘤反应外，所有3例患者均获得了显着的临床改善。

罕见的免疫相关不良事件：

神经系统毒性：

使用药物警戒数据库进行的分析报告，在接受或不接受ipilimumab的nivolumab治疗的黑色素瘤患者中，严重神经系统irAE的总发生率为0.93％。中位发病时间为45天，消退时间为32天。在观察到的43例神经系统事件中，有32例为3或4级，其中1例脑炎是致命的。药物警戒数据库的另一项分析确定了不同类型的神经毒性，具体取决于免疫疗法的类别。例如，重症肌无力与抗PD-1/抗PD-L1治疗相关。非感染性脑炎/脊髓炎在抗PD-1/抗PD-L1治疗中比抗CTLA-4治疗更常见，联合治疗与单药治疗比，联合治疗更常见。抗CTLA-4与抗PD-1/抗PD-L1治疗相比，联合治疗与单药治疗相比，抗CTLA-4和联合治疗中格林巴利综合征和非感染性脑膜炎更为常见。重症肌无力的发作较其他神经系统毒性（中位数为61-80天）要早（中位数为29天），并且通常与心肌炎和肌炎有关。此外，与其他神经系统毒性相比，重症肌无力与更高的死亡率相关，除肌炎和心肌炎外，重症肌无力患者的死亡率也最高。

神经性irAE的表现形式可能多种多样，可能涉及中枢或周围神经系统的任何方面。诊断可能包括自身免疫性脑炎，重症肌无力，格林巴利综合征，周围神经病，后部可逆性脑病综合征，无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎，大多数神经系统毒性是低度的，抗CTLA-4与抗PD-1治疗相比治疗后3级和4级毒性的发生率更高（0.7％）。在ICI治疗中出现神经系统症状的患者的鉴别诊断范围广泛，包括irAE，感染，中枢神经系统（CNS）转移或软脑膜扩散，副肿瘤综合征，维生素B12缺乏症和糖尿病性神经病。由于有可能出现不同的发病时间和迅速的临床恶化，因此在出现新的神经系统症状的患者中应考虑神经系统irAE和早期神经系统咨询。对于≥2级神经系统症状的患者，在进行诊断评估时应停止ICI并开始类固醇治疗。需要住院治疗神经系统性irAE的患者应与神经科密切合作。在类固醇难治性或快速进展的病例中，尽管数据有限，但仍可考虑采用其他免疫抑制方法，并从病例报告中得出最新建议。已发表病例报告描述了血浆置换术和静脉内免疫球蛋白在神经性irAE患者中的成功使用。Natalizumab（一种批准用于治疗多发性硬化症的α4-整联蛋白抗体）已被用于治疗使用ipilimumab-nivolumab治疗后患有抗Hu抗体的自身免疫性脑炎的患者。

肾毒性：

肾脏irAE罕见，ICI单药治疗估计发生率为2％，联合治疗估计发生率为5％，在已发表的包括肾结局数据的2期和3期试验的回顾中。最近的研究表明，接受ICI治疗的患者的急性肾损伤发生率高于最初报道的水平。这种增加的发病率可能反映出检查点抑制剂毒性或急性肾损伤的其他更常见原因，例如脱水和其他肾毒性药物。未来的研究将阐明肾脏irAE的真实发生率。表现各异，可能包括高血压恶化，电解质不平衡，尿量改变或肌酐升高。急性间质性肾炎（AIN）是最常报告的病理。例如，在13例经活检证实为ICI诱发的急性肾损伤的患者中，AIN是13例患者中12例的主要病理学发现。在最后的患者中，原发灶为急性血栓性微血管病，无AIN证据。

已报道的其他病理包括微小病变和狼疮样肾炎。与抗PD-1治疗（3-10个月）相比，使用ipilimumab治疗（2-3个月）的肾毒性更早发生。然而，在13例患者的队列中，发病时间从21天到天不等，其中1例在最后一次使用ICI后63天诊断为肾坏死。在接受ICI治疗的患者中，急性肾脏损伤的鉴别诊断包括脱水，败血症和其他药物。检查包括尿常规检查和肾超声检查。对于≥2级肾毒性的病例应停止使用ICI，如果没有其他可识别的原因，可以使用类固醇。关于糖皮质激素治疗ICI诱导的AIN的疗效的数据有限。例如，在大多数病例中，少量病例显示糖皮质激素可使肾功能恢复；然而，糖皮质激素的最佳剂量和持续时间尚不清楚。

眼毒性：

在接受ICI治疗的患者中，眼部毒性发生率不到1％，迄今为止，很少有描述ICI眼毒性的病例报告。表现各不相同，包括葡萄膜炎，周围溃疡性角膜炎，VogtKoyanagi-Harada综合征，脉络膜新生血管，黑素瘤相关性视网膜病，甲状腺相关性眼眶病和特发性眼眶炎症。中位发病发生在2个月时，表现各异，患者可能出现视力恶化，漂浮或结膜充血。

眼毒性常与眼外irAE联合出现，尤其是结肠炎。一个前瞻性病例系列包括例接受抗PD-1/抗PD-L1疗法治疗的患者，总共描述了8例眼部irAE。8例眼irAE的患者中有5例还患有眼外irAE。由于眼部irAE可能会威胁视力，因此应立即将有新的视觉症状的患者转诊至眼科。局部皮质类固醇可控制2级毒性，而3级和4级毒性通常需要全身性皮质类固醇。

心血管毒性：

回顾性和前瞻性的ICI诱发的心肌炎患者多中心注册表估计发病率为1.14％，中位发病时间为34天。使用药物警戒数据库进行的较早分析显示，接受或不接受ipilimumab的nivolumab的患者报告了例患者中有18例严重的药物相关性心肌炎（0.09％），与nivolumab相比（0.06％），接受ipilimumab-nivolumab的患者发生率更高（0.27％）。但是，最近对世界卫生组织数据库的审查发现，随着时间的流逝，报告的ICI诱发的心肌炎病例的发病率增加，自年以来占报告病例的75％，提示在最近的多中心注册中报道的更高的ICI诱发心肌炎的发生率可能更接近真实的发病率。据推测，心肌炎的发生率增加与检查点抑制剂的使用增加和ICI诱导的心肌炎的认识提高有关。严重的AE并发在心脏irAE患者中很常见，在例患者中有42例发生心肌炎，最常见的是肌炎（25例）和重症肌无力（11例）。心脏irAE的表现各不相同，可能包括呼吸困难，胸痛或急性心血管衰竭。心脏irAE包括心肌炎，心包炎，心脏纤维化，心律不齐和新发性心力衰竭。心肌炎可以迅速致命。在ICI诱发的心肌炎患者的多中心注册表中，在35位心肌炎患者中，有16位经历了严重的不良心脏事件，中位随访时间为天，其中包括6例心血管死亡，3例心源性休克，4例心脏骤停和3个完整的心脏传导阻滞，突显了该irAE可能威胁生命的性质以及保持警惕的重要性。指南建议所有患者均应进行基线心电图检查和肌钙蛋白测定，尽管尚不清楚肌钙蛋白的最佳监测频率，但对与心脏irAE症状一致的患者进行的诊断评估包括心电图，肌钙蛋白，脑钠肽，超声心动图和胸部X光检查。怀疑心肌炎的患者应由多学科团队进行管理，并考虑到可能导致致命性心脏事件的可能，应尽早进行心脏病学咨询。如果确诊为心肌炎，应停止ICI，并应使用大剂量糖皮质激素治疗患者。皮质类固醇激素的起始时间是个人决定的，因为没有数据可用于确定可疑心肌炎患者中开始使用糖皮质激素的阈值（例如，肌钙蛋白的临界值）。在一系列回顾性ICI引起的心脏毒性患者中，接受皮质类固醇治疗的12名患者中有8名观察到左室功能障碍的完全可逆性，而未接受皮质类固醇治疗的6名患者中有1名观察到。此外，在ICI诱发的心肌炎患者的回顾性和前瞻性多中心登记中，较高的类固醇起始剂量与较低的血清肌钙蛋白和较低的主要不良心脏事件发生率相关。因此，指南建议初始甲基泼尼松龙脉冲剂量（3-5天每天1g/天）。在不稳定患者和对皮质类固醇无反应的患者中，尽管尚不清楚最佳药物，但应考虑额外的免疫抑制。可以使用Infliximab，抗胸腺细胞球蛋白，静脉注射免疫球蛋白，霉酚酸酯和他克莫司。一例病例报告描述了用CTLA-4激动剂abatacept解决了类固醇难治性心肌炎。

血液毒性：

血液学上的irAE很少见；然而，已经描述了多种表现形式，包括溶血性贫血，红细胞发育不全，中性粒细胞减少症，血小板减少症，骨髓增生异常，血友病A，再生障碍性贫血和吞噬细胞性淋巴组织细胞增生。对世界卫生组织数据库的分析确定了例ICI治疗继发的血液学毒性的个体安全性报告。最常见的血液学irAEs是免疫性血小板减少性紫癜（68例）和溶血性贫血（57例），包括4例同时发生的免疫性血小板减少性紫癜和溶血性贫血。中位发病发生在40天。一项包括35例接受抗PD-1/抗PD-L1治疗的血液学异常患者的观察性研究报告显示，总体发病率1%，虽然大多数(77%)血液学检查结果为4级，2例继发于发热性中性粒细胞减少症。进行性血细胞减少的鉴别诊断包括癌症进展，骨髓受累，胃肠道出血和药物作用。指南建议除了进行血液学咨询外，还应单独使用皮质类固醇治疗。

自身免疫性疾病或先前患有此病的患者：

在患有自身免疫疾病或既往有irAE病史的患者中，ICI治疗可能会加剧自身免疫性疾病，既往irAE的重新发展或从头发展irAE。尽管将这些人群排除在获得FDA批准的试验之外，但研究评估了ICI在这些人群中的有效性和安全性。在接受ipilimumab治疗的一系列30例患有黑色素瘤并已患有自身免疫性疾病的患者（包括6例类风湿性关节炎，5例牛皮癣和6例炎症性肠病）中，有8例患者的自身免疫性恶化，所有患者均接受了糖皮质激素治疗。十名患者出现了传统的3到5级irAE，其中包括皮肤局限性牛皮癣患者的致命结肠炎病例。但是，在30名患者中，有15名既没有严重的irAE也没有爆发。另一系列包括例黑色素瘤患者，既往已有自身免疫性疾病或先前曾接受ipilimumab的严重irAE并接受了抗PD-1治疗。在52位已有自身免疫性疾病的患者中，有20位出现了需要免疫抑制的耀斑。仅2例患者因耀斑而中止治疗；但是，有15例患者出现了新的irAE，其中4例需要中断治疗。在先前有伊立木单抗irAE的67位患者中，有2位患者复发了相同的irAE，有23位患者从头出现了irAE。八名患者停止治疗，没有与治疗有关的死亡。

在一项回顾性队列研究中，包括93名患有多种肿瘤类型和既往2级irAE联合抗PD-1/抗PD-L1单一疗法的患者，在接受抗PD-1/抗PD-L1挑战的40名患者中，有17名患者患上复发性irAE，5例患上新生irAE。一项多中心回顾性分析包括80例患有irAE并联合治疗后接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者，其中18％的患者出现irAE复发，而21例发生了新的irAE，1例5级复发患者在联合治疗后出现2级皮疹，在使用PD-1后，出现抗PD-1的SJS/TEN。在这2项研究中观察到的irAEs再挑战率的变化可能反映了导致irAE的初始免疫疗法的差异，因为Pollack等人的研究患者从联合疗法过渡到抗PD-1单药疗法，总体毒性较低。而Simonaggio等人的研究中，许多患者在抗PD-/1PD-L1单药治疗中产生了最初的irAE，后来再次接受了同类治疗。研究表明，仅通过观察，在联合治疗期间患有严重irAE的患者具有较高的缓解率和良好的临床疗效，指南建议对有反应或稳定疾病的患者进行密切监测。患有自身免疫性疾病或先前患有irAE的患者涵盖多种疾病的病理生理学和严重程度，因此需要长期的前瞻性研究来阐明在特定临床情况下ICI治疗的最佳方法。指南建议在4级irAEs后永久停用ICI，但内分泌毒性除外，后者可通过生理激素替代治疗，以及3级毒性后，具有高发病率和死亡率的风险，包括肺，肝，胰腺，眼科和神经系统性irAE。数据表明，某些患有自身免疫疾病或irAE的患者可以安全地接受ICI治疗；但是，应谨慎行事，并应在多学科的密切合作下对患者进行治疗，因为可能发生严重和致命的事件。挑战或再挑战的决定应考虑自身免疫性疾病或irAE的性质和严重性，受影响的器官系统，治疗目标，治疗选择以及额外ICI治疗的预期临床益处。