华氏巨球蛋白血症IWWM共识节选

第十届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）年10月于纽约召开，会上组建了一个国际专家组来更新第八届的治疗建议，后于年和年分别进行了电话会议以完善本共识，发表于年11月的《LancetHaematology》。具体共识如下

抗CD20单抗单药

利妥昔单抗是美国治疗华氏巨球蛋白血症最常见的单药疗法，它会在利妥昔暴露后短时间内导致IgM爆发，既血清IgM快速上升(≥25%)，研究显示在利妥昔单药治疗的WM患者中发生率有50%。IgM爆发更常见于血清IgM≥mg/dL的患者，且会导致部分症状恶化，如高粘血症、神经病变、冷沉球蛋白血症或冷凝集素疾病。但IgM爆发不属于疾病进展，因为血清IgM浓度通常会在爆发解决后2-4个月降低。

基于上述情况，专家组建议血清IgM≥mg/dL的WM患者避免使用利妥昔单抗单药治疗。

其他与利妥昔相关的罕见不良反应有利妥昔单抗不耐受和迟发性中性粒细胞减少。治疗迟发性中性粒细胞减少应给予生长因子支持治疗，并避免利妥昔额外暴露。利妥昔单抗不耐受定义为输注反应恶化，导致患者使用利妥昔单抗不安全。对于利妥昔单抗不耐受患者，应尝试减慢输注速率，如果反应仍持续，可以考虑ofatumumab或其他药物。另外ofatumumab相关的迟发性中性粒细胞减少发生率可能更低。目前没有在WM患者单药皮下注射利妥昔单抗、ofatumumab或CD20类似物的数据。

化疗免疫疗法

免疫化疗是欧洲WM最常用的疗法，以证明有效的药物有核苷类似物（如氟达拉滨和克拉屈滨）和烷化剂（如环磷酰胺和苯达莫斯汀）。核苷类似物联合利妥昔非常高效，ORR可达90–95%，其中VGPR约25–35%。

但这些干细胞毒药物有增加持续免疫抑制和骨髓肿瘤的风险，虽然证据显示苯丁酸氮芥导致第二骨髓肿瘤的风险高于氟达拉滨。

一项对比22例R-CHOP和19例利妥昔+苯达莫斯汀的研究中，R-CHOP组脱发、感觉异常和口腔炎发生率较高，而利妥昔+苯达莫斯汀组皮肤皮疹和感染更高。没有直接对比利妥昔+苯达莫斯汀和环磷酰胺+地塞米松+利妥昔（CDR）的研究，但有2项回顾性研究认为前者疗效更好，但毒性也更高。

PI联合利妥昔单抗

硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米都有联合利妥昔治疗WM且有效的前瞻性研究。但需要注意硼替佐米+地塞米松+利妥昔（硼替佐米每周2次皮下给药）治疗WM的≥3级PN发生率高达30%（7/23），而每周皮下给药可以降低PN，因此使用含硼替佐米方案治疗WM和神经病变患者需要谨慎，且首选皮下注射。卡非佐米与神经病变不相关，但一项骨髓瘤的研究显示卡非佐米会增加心血管风险，且是剂量依赖性，因此治疗WM的时候需要注意心脏病患者，尤其是大于65岁患者。硼替佐米和卡非佐米都是胃肠外给药，需要在输注中心每周至少给药一次，而伊沙佐米口服给药且PN和心脏毒性低。一项前瞻性研究使用伊沙佐米+地塞米松+皮下给予利妥昔，显示治疗可行，且输注反应低。

BTK抑制剂

BTK抑制剂在WM的治疗显示出高效性。伊布替尼在一项多中心前瞻性II期研究后获得FDA和EMA批准治疗有症状WM,研究中，63例经治WM患者每天口服伊布替尼(mg)直至进展或不可耐受毒性。无MYD88突变的WM患者获益最少，因为没有患者获得MR且所有患者在2年内进展。

伊布替尼治疗利妥昔耐药和新诊断患者的其他研究结果相似，从而支持BTK抑制剂作为WM的治疗选择。另外，伊布替尼单药治疗的至缓解时间、缓解深度和PFS会被CXCR4突变负面影响，尤其是CXCR4无义突变。

III期INNOVATE研究对比伊布替尼+利妥昔VS安慰剂+利妥昔治疗有症状WM，联合疗法至缓解时间更快、缓解率更高、PFS更高。且研究中有20例/例（15%）患者无MYD88突变，其MR患者达54%。

伊布替尼可以穿透中枢神经系统，有孤立病例报道显示伊布替尼治疗伴Bing-Neel综合症的WM有效。一项多中心回顾性研究纳入28例伴Bing-Neel综合症的WM患者，伊布替尼剂量有mg和mg，81%有症状改善，60%为影像学改善，且一半患者脑脊液疾病清除。另外2年EFS达80%。

但伊布替尼会带来出血、高血压和房颤风险的增加，因此对于存在出血诱因和未控制的心律失常患者需要谨慎。围手术期出血可以通过术前数天、手术日和术后数天停药来控制，临时停药的时间取决于手术的侵袭性。房颤问题应该通过给予β受体阻滞剂、抗凝药和抗心律失常药物来控制，症状持续患者可以给予复律和射频消融。钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米会和伊布替尼相互作用，所以应避免。

伊布替尼的其他不良事件包括戒断症状和停药后IgM反弹，可以在临时停药期间给予口服强的松10mg每日两次，且戒断症状在重启伊布替尼后可以很快改善。另伊布替尼临时停药期间IgM浓度会增加，这不是治疗失败，因为重启治疗后浓度会下降。伊布替尼因进展或不可耐受毒性停药的患者中，50%患者的IgM会在停药后4周内反弹。伊布替尼因进展停药后应立即启动后续治疗，可以考虑伊布替尼和后续治疗方案联合作为桥接方案，1到2个周期后伊布替尼完全停药。如果有高粘血症发生，建议行血浆去除术。

利妥昔单抗维持治疗

含利妥昔单抗诱导后，给予利妥昔维持治疗可以改善PFS和OS。MAINTAIN研究中经过苯达莫斯汀+利妥昔诱导后，例至少PR的WM患者随机接受2年利妥昔单抗维持（2个月一次）或观察，中位PFS分别为和83个月，但没有统计学差异。中位OS均未达到。作者建议免疫化疗后≥PR的WM患者不应给予利妥昔维持。

HSCT

HSCT治疗WM的数据有限，多是没有对照组的注册研究。EMET报道的例WM患者接受HSCT，5年PFS和OS为40%和69%，1年的非复发死亡率4%，第二恶性肿瘤的5年累积发生率为8%。

EMET另一个alloSCT研究纳入86例WM患者，其中37例为清髓性39例为低剂量预处理（RIC）。清髓性预处理组的5年PFS和OS分别为56%和62%；RIC组5年PFS和OS分别为49%和64%；两组的3年时的非复发死亡率为33%和23%。

年ASH发布了一个WM的HSCT共识，认为HSCT不适合作为诱导缓解患者的一线方案，ASCT适合在二线或后线复发后治疗化疗敏感的高危患者，且HSCT不推荐用于治疗未使用过BTK抑制剂的患者（如果BTK抑制剂可得）。

治疗建议

Bing-Neel综合征患者建议选择可以透过血脑屏障的伊布替尼、氟达拉滨、苯达莫斯汀、甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

目前哪个方案疗效和安全性最佳尚未达成共识，同样，对于固定周期方案或持续方案也没有达成一致。

具体到伊布替尼，建议在选择方案前检测MYD88和LP突变，无MYD88突变建议伊布替尼+利妥昔单抗而非伊布替尼单药。