不能错过关于复发性流产的诊断与治疗

　

生育期女性中复发性自然流产（RSA）的发病率为1%～2%，但对其定义、病因、调查及治疗仍存在争议，来自科威特的学者Diejomaoh在MedicalPrinciplesandPractice发表综述，分析了众多复发性流产的可能的病因，其中抗磷脂综合征（APS）被认为是最主要的原因，有40%～60%的患者为先天性或未知原因的RSM，并对上述病因的诊断及治疗做出了总结。

RSA的定义

复发性自然流产（recurrentspontaneousabortion,RSA；recurrentspontaneousmiscarriage，RSM）的定义在学界和临床上多种定义，孕周、之前妊娠次数与结局、父本来源是否一致都对定义有所影响。我们在本文中定义：在孕20周前有3次或连续3次以上流产经历为RSA。同时建议，随着年龄的增加，生育力的下降，在诊断高龄孕妇RSA（35岁）时，2次或连续两次以上就可以诊断为RSA。（我国目前使用的RSA的定义为：在孕20周前连续有2次或2次以上自然流产经历）。

RSA的病因

RSA的病因多样，且有很多病人的本身可能有2～3种致病因素共存。临床上40%～60%的患者查不出明确病因，这也是我们目前面临的巨大挑战之一。

1常见风险因素

随着年龄的增长，卵泡质量的下降，复发性流产的发病率也随之增高，20～34岁的育龄期女性的自发流产概率在11%～15%左右，但是35～39岁的孕妇流产的比例约为25%，40～44岁的孕妇自发流产的比例则高达51%。另外，肥胖、吸烟（无论是父本还是母本）、酗酒、摄入过多咖啡因等都会增加流产的风险。

2遗传因素

遗传因素引起的RSA占到了全部患者的3%～5%，染色体异常，尤其是平衡易位，最常见的染色体。RSA也和基因的多态性息息相关。除了染色体异常这种可遗传因素，胚胎的非整倍体也是染色体正常的夫妇的致病因素之一。

3解剖因素

各种各样的子宫异常在复发性流产的病因中所占的比例为1.8%～37.6%，且造成孕中期流产比例要高于孕早期。孕中期流产中最常见的解剖异常即宫颈机能不全。纵膈子宫同样可以使孕早期流产风险增加。由于子宫纵膈的肌组织血供较差，蜕膜以及胎盘的形成和胚胎发育都受到限制。目前在纵膈子宫和双角子宫的诊断上存在争议，而且一项报告表明，子宫畸形的女性接受矫正手术的活产率（35.1%～65.9%）和未接受的手术的女性（33.3%～59.9%）相比没有明显差异。这给临床医生的决策和治疗带来了困难。

4抗磷脂综合征（APS）

抗磷脂抗体（APLs）是一种获得性抗体，有IgG、IgM、IgA三种免疫球蛋白，能够与细胞中带负电荷的磷脂特异性结合，引起血栓和胎盘梗死，造成流产。我们目前将APS视为一种以产生抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物及相关临床症状为特点的自免疫疾病。据报道，RSA的病人中APS占到了15%，APS的风险在RSA的患者中比没有产科并发症既往史的未孕女性高5%。目前APLs的产生和作用机制均不明确，可能与遗传因素和感染相关。

APS的诊断主要基于不良妊娠结局和异常抗体的实验室检查。临床标准包括RSA既往史、死胎和动静脉血栓，实验室标准包括中滴度或高滴度的APLs，和/或血小板减少。抗体滴度的峰值需要在相隔3月以上至少检测两次。具体标准如下：

（1）血管栓塞

发生在任何组织或器官的1次或1次以上的动脉、静脉或小血管栓塞的临床事件。

除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞。

经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。

（2）病理妊娠

发生1次或1次以上无法解释的，经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内。

发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产。

3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

（3）实验室标准

至少间隔6周的2次或2次以上发现血中存在中滴度或高滴度的IgG型和（或）IgM型抗心磷脂抗体（ELISA法检测出β2-GP-1依赖型抗心磷脂抗体）。

至少间隔6周的2次或2次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物。

没有临床表现或者实验室检查证据显示有其他基础疾病的APS称为「原发性APS」，有系统性狼疮、宫颈或卵巢恶性肿瘤、使用口服避孕药或者感染性疾病（梅毒或HIV）的称为「继发性APS」。

APLs引发病理妊娠的机制复杂，涉及血栓形成、内皮细胞前列腺素产生不足、血小板血栓烷素产生增加、蛋白C活性降低、胎盘膜联蛋白损伤、母胎界面免疫反应等。遗传性的血栓形成倾向人群患深静脉血栓和肺栓塞等系统性血栓性疾病的风险升高。诸多通路的作用最终导致子宫胎盘血管栓塞，引起晚期流产或其他并发症。

5内分泌因素

相对较差的机体内分泌环境比如糖尿病或者甲状腺功能异常都会增加自发流产的风险，但只要能够控制好糖尿病和甲状腺功能异常，是不会增加患者患RSA的风险的，普通人群的妊娠期糖尿病和甲状腺功能异常的发病率和RSA人群中两种疾病的发病率相当。目前，抗甲状腺抗体的药物的作用评估不一，所以应用于RSA仍存在争议。高泌乳素血症因可引起甲状腺功能紊乱和RSA的发生有关但具体机制不明。

多囊卵巢综合征（PCOS）和RSA也有密切的联系，有报道称PCOS可能占到了总RSA发病因素的56%。PCOS可伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高雄激素血症，这些紊乱的内分泌环境都会增加流产和RSA的风险。现有证据表示，有RSA既往史的未孕女性和孕早期女性的胰岛素抵抗的发病率高于普通女性。

6感染因素

母体严重的病毒血症或者菌血症引起的高热可能会引起零星的流产或者早产。但是这些和RSA相关的持续感染理论上应该对母体造成显著的影响，但实际上RSA的患者并未观察到这种显著效应。所以风疹病毒、疱疹、巨细胞病毒、弓形虫（TORCH）这些凭经验认为和RSA有关的孕前筛查也不必常规进行。细菌性阴道炎常常和早产与RSA联系起来，但在一项系统综述显示，彻底治疗细菌性阴道炎也不能完全防止早产和RSA。

尽管已有目前大量研究和综述，但RSA的病因仍然无法彻底阐明，约有50%（范围在35%～65%）的患者是原发性或病因不明的RSA。在已有临床证据另外50%的RSA人群里，父本和母本的染色体异常以及APS被认为是目前最主要的病因。

RSA的病因筛查

欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）建议RSA夫妇进行如下检查：

1.基础检查

（1）产科方面既往史及家族史、年龄、BMI、有机溶剂接触史，香烟、酒精、汞、铅、咖啡因接触史，发热史；

（2）全血计数，血糖水平，甲状腺功能；

（3）APL（LAC，ACL）；

（4）父本与母本的染色体核型检查（两次流产史后）；

（5）仍无结果时考虑使用盆腔超声，子宫输卵管造影（HSG），宫腔镜/腹腔镜，排除解剖异常；

2.进一步诊断性检查

（1）胎儿染色体核型检查；

（2）子宫和/或外周血NK细胞检测；

（3）甘露聚糖凝集素水平；

（4）黄体期内膜活检；

（5）同型半胱氨酸/叶酸水平；

（6）血栓形成倾向筛查。

本文作者所在地区还可能根据患者情况进行下列检查：

1.内分泌评价：LH、FSH、PRL、P（停经21天时孕酮水平），内膜活检；

2.免疫学检查：获得性血栓形成倾向，ACL抗体，抗核抗体，抗双链DNA抗体，狼疮抗凝剂抗体；

3.遗传性血栓形成倾向检查（部分指标孕时有变，应在孕前进行检测）：抗凝血酶III，蛋白S，蛋白C，凝血因子VLeiden，凝血酶原GA，MTHFRCT；

4.其他检查：抗甲状腺抗体，TORCH，微生物学检查，阴道细菌检测、夫妻HLA检测、Th1/Th2比例，胚胎毒性分析，精子质量，DNA碎片分析。

上述检查应视患者病情及当地经济情况有选择性地进行常规筛查和进一步检查。

RSA的治疗RSA的总体治疗原则

需要了解的背景：

1.多因素造成RSA；

2.寻找合适的治疗方案仍然是个挑战；

3.病人需要医疗人员和家人密切的照料与看护；

4.APS是RSA最常见的原因，但缺乏针对RSA人群的大宗安慰剂对照实验；

5.没有强力的证据表明小剂量阿司匹林（LDA）和肝素可以明显改善遗传性血栓形成倾向的妊娠结局。

在孕前，我们需要做的事：

1.对RSA夫妇进行医学辅导及心理支持；

2.手术（在备孕时）：宫腔镜，切除子宫纵膈，修复宫颈撕裂伤；

3.药物及相关治疗：

辅助生殖技术（IVF）：促排卵，使用二甲双胍控制胰岛素抵抗。

免疫治疗：静脉注射免疫球蛋白（IVIG），向母本体内输注父本白细胞或淋巴细胞

在妊娠时，我们需要做的事：

1.心理支持；

2.手术：宫颈环扎；

3.内分泌治疗：黄体支持；

联合药物治疗：

1.单用小剂量阿司匹林（LDA）；

2.LDA+肝素；

3.LDA+肝素+泼尼松；

4.LDA+IVIG；

5.单用IVIG。

染色体核型异常的治疗

1.RSA夫妇在检查出油染色体核型异常的情况后，应咨询临床遗传学家，看是否有希望在自然受孕的情况下获得正常胚胎，如果可以，应鼓励这一类夫妇尽量在下一次受孕时尽量使用自然受孕的方式。绒毛膜采样或者羊膜穿刺术可以提供诊断的金标准。

2.有平衡易位的夫妇在下一次受孕时，有5%～10%的风险再次流产，但可喜的是，仍有50%～70%的未治疗自然受孕夫妇能够分娩出健康的宝。

3.辅助生殖技术（IVF）的种植前遗传学诊断（PGD）技术可用于解决染色体平衡易位的问题，但应知晓IVF的低受孕率问题。

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