北京朝阳医院血液科李燕郴大夫华氏巨球蛋

原发性巨球蛋白血症是一种慢性淋巴系统增殖性疾病，以血中出现单克隆性IgM和骨髓中淋巴样浆细胞浸润为主要特征。因瑞典学者Waldenstr?m于年首先发现，又称为华氏巨球蛋白血症（WM）。根据WHO的疾病分类原则，目前将WM与淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）共同列为B细胞非霍奇金淋巴瘤的一个亚型，即LPL/WM。

WM的流行病学及发病机制

WM多发于中老年人。平均发病率约为3/人·年，男性患者多见，约占55%-70%。中位发病年龄为63-68岁。

WM的发病机制尚不清楚，目前推测与感染、自身免疫系统疾病或环境因素等相关。这些因素引起的慢性抗原刺激，在一定的遗传背景下，导致B细胞向浆细胞分化的过程中出现突变，最终导致WM。

WM的临床表现

WM的临床症状主要由肿瘤细胞浸润以及过度升高的单克隆IgM引发的高粘滞综合征有关。

在疾病的早期，临床表现多不明显，可有疲乏、体重下降、食欲减退等不适。随着疾病的进展，可出现一系列非特异性的临床症状，如贫血、出凝血异常、高粘滞综合征、雷诺现象、蛋白尿、肾功能损害、反复感染、神经系统病变、淀粉样变性等。

（一）贫血

常表现为一系至三系的血细胞减少。其中以进行性加重的贫血最为常见。80%的患者在诊断时已有不同程度的贫血。

（二）出血及血栓倾向

表现为口腔、鼻腔及皮肤黏膜出血，严重者可出现脏器或颅内出血。

高粘滞状态及部分治疗药物也可以造成静脉和/或动脉血栓的发生，造成引流区域或血供区域的相关症状。

（三）高粘滞综合征

高粘滞综合征是WM患者相对特征性的临床表现。

高粘滞综合征有如下临床表现：①视力下降。②神经系统症状：表现为头痛、头晕、嗜睡、痴呆、木僵甚至昏迷等。③出血症状：多表现为口腔、鼻腔和皮肤粘膜的出血。④充血性心力衰竭：表现为呼吸困难、不能平卧、双下肢水肿和肝脾肿大等。⑤皮肤改变：包括雷诺征、网状青紫、可触性紫癜、指纹状梗死和周围性坏疽等。⑥其他非特异性症状包括虚弱、疲乏和食欲减退等。

（四）蛋白尿及肾功能损害

早期表现为蛋白尿，晚期可出现血清肌酐水平的升高。但是WM肾功能不全的发生率明显低于MM，本-周氏蛋白尿也较少见。

（五）神经系统症状

以周围神经病最为常见，表现为对称性感觉、运动功能障碍。常首先发生于上下肢，逐步蔓延波及上肢；下肢症状常重于上肢；感觉障碍常重于运动障碍。

（六）其他

WM还可以引起淀粉样变性，引起舌、心脏、肝、脾等器官肿大或功能不全。患者正常免疫机能下降，导致容易出现反复感染。溶骨性损害在WM中较为少见。

实验室检查

（一）血常规：常可出现贫血，多为正细胞正色素性贫血，部分患者可呈大细胞性贫血。也可伴有WBC或PLT的降低。外周血涂片可见数量不等的淋巴样浆细胞，以及红细胞缗钱状排列。

（二）骨髓检查：以淋巴样浆细胞弥漫性增生为本病主要表现。这类细胞同时具有淋巴细胞和浆细胞的特点。还常伴有淋巴细胞、浆细胞和组织嗜碱细胞的增多。淋巴样浆细胞表达CD19、CD20、CD22、胞质Ig、FMC7、PAX5、BCL-2、CD38和CD79a，不表达CD10和CD23。骨髓染色体检查以6号染色体缺失最为常见。

（三）血清免疫电泳：可检出不同浓度的单克隆IgM。其中约3/4的WM患者单克隆IgM轻链为k。

诊断

WM的诊断标准近年来出现较大变化。

早期的诊断标准为：

老年患者有不明原因的贫血及出血倾向。

高粘滞综合征表现，如视力障碍、肾功能损害、神经系统症状，或雷诺现象。

肝、脾、淋巴结肿大。

血清单克隆IgM10g/L。

骨髓、肝、脾、淋巴结中有淋巴样浆细胞浸润，免疫荧光法检查可见该细胞表面及胞浆中含有IgM。

可有贫血，白细胞及血小板减少。

血清粘滞度增高。

年，WHO将本病归入非霍奇金淋巴瘤LPL/WM亚型后，该病的诊断标准也随之变化。

年WHO淋巴系统肿瘤的诊断标准中，已经不再强调血清单克隆IgM的含量。血清中只要存在单克隆IgM（无论浓度高低），并且骨髓中淋巴样浆细胞≥10%，即可以诊断WM。

鉴别诊断

WM需要和IgM型MM、MGUS以及可以引起IgM单克隆升高的部分B细胞淋巴瘤相鉴别。

（一）WM和IgM型MM的鉴别

鉴别要点主要集中在肿瘤细胞形态和临床症状两个方面。

过去认为WM不存在溶骨性损害。随着MRI等影像学技术的发展，目前发现WM也可以存在骨质疏松和溶骨性变化。但与MM比较，溶骨范围多局限，病灶多不典型，普通X线片多不能发现。

目前认为，WM同时具有浆细胞和淋巴细胞的形态，免疫表型表达B淋巴细胞标志CD19、CD20，也表达浆细胞标志CD38，而MM以原始和幼稚浆细胞增生为主，这些细胞表达CD38、CD，多数不表达CD19、CD20。

一般地，IgM型MM十分罕见，如果没有典型的临床表现，特别是典型的广泛的溶骨性损害，没有典型的骨髓细胞形态学和免疫分型支持，还是以诊断WM较为适宜。

对于个别病例，WM和IgM型MM的鉴别仍然是目前临床上的一个难题。

（二）WM和MGUS的鉴别

目前已经逐步淡化。主要原因是WM诊断标准中已经不再要求单克隆IgM的含量。因此，原先很大一部分IgM型MGUS已经可以直接诊断为WM。

只有骨髓中淋巴样浆细胞10%，且无任何临床症状的患者才诊断为MGUS。

（三）WM与其他可分泌单克隆IgM的B细胞淋巴瘤的鉴别

主要依据骨髓和淋巴结的病理形态和细胞膜表型。通过这些检查，绝大多数患者的鉴别并不困难。

治疗

（一）治疗目标与治疗指征

WM仍是不可治愈的血液系统恶性肿瘤之一。因此治疗的主要目的不是根治肿瘤，而是延长总生存，提高生活质量，减少终末器官损伤。

第三届国际WM工作组会议建议，出现如下任一指征时方考虑系统性的化学治疗：1.血红蛋白g/L；2.血小板×/L；3.肝脾肿大、发热、体重下降等临床表现；4.组织或器官受累；5.高粘滞综合征；6.神经系统症状；7.淀粉样变性；8.冷球蛋白血症的表现；9.向其他恶性血液系统肿瘤转化。

（二）传统化疗

WM的传统化疗以烷化剂为主，其中以苯丁酸氮芥（瘤可宁）使用最为广泛。通常以6-12mg/d口服治疗2-4周。病情初步稳定后改为2-4mg/d维持治疗。维持治疗的疗程视患者临床症状缓解程度和IgM下降水平而定，也需要参考患者治疗中是否出现化疗所致的毒副反应。

除苯丁酸氮芥之外，苯丙酸氮芥（马法兰）和环磷酰胺也常单药用于WM的治疗，这些方案的优缺点与苯丁酸氮芥大致相同。环磷酰胺不影响自体干细胞的采集。上述药物如果联合糖皮质激素则效果更佳，特别对于合并自身免疫性血细胞减少的患者。

（三）新药治疗

主要有核苷类似物、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体等。

核苷类似物以氟达拉滨为主要代表。对于未接受治疗的患者，该药单药治疗的有效率为38%-%，而对于传统治疗失败的患者，该药有效率为30%-40%。主要不良反应为骨髓抑制和免疫抑制继发的感染。

治疗WM的单克隆抗体主要是抗CD20单克隆抗体。可以单药治疗，也可以和其他化疗方案等联合应用。CD20单克隆抗体的主要副反应是静脉输注过程中出现的过敏反应和后续的过度免疫抑制所继发的感染。

蛋白酶体抑制剂的主要代表是硼替佐米。该药在WM中的治疗方案和主要毒副反应与MM相同。硼替佐米起效快，治疗有效率高，但费用昂贵，并且在患者的总生存上能否获益目前尚不明确。

（四）化疗方案的选择

烷化剂（苯丁酸氮芥、苯丙酸氮芥、环磷酰胺）、核苷类似物（氟达拉滨）和单克隆抗体（CD20单克隆抗体）均可作为WM的一线治疗药物。可以单药使用，也可以根据病人情况进行联合化疗。

联合化疗方案可以和糖皮质激素联合，也可以再加入其他化疗药物。而蛋白酶体抑制剂则作为一线治疗失败后的二线治疗药物，或作为临床试验方案选择。

一般首先应选用单药口服治疗。必要时可以联合糖皮质激素治疗。

对于单药治疗失败的患者，可以考虑换用其他药物单药治疗。

对于进展迅速的患者，可以考虑多药联合化疗。

对于难治性患者，可以考虑二线方案治疗。

（五）造血干细胞移植

自体干细胞移植在WM中的地位尚不明确。目前尚缺少较大样本的临床观察。各类治疗指南中仍然作为一种试验性治疗手段。

异基因造血干细胞移植一般不推荐作为WM的治疗手段。

（六）血浆置换

高粘滞综合征是WM中常见的急症情况，需要紧急处理。血浆置换可以迅速降低血中IgM含量，解除高粘滞状态，缓解高粘滞所造成的各种并发症。血浆置换必须和有效的化疗相结合，才能达到有效治疗目的。

此外，血浆置换对于高IgM所引起的周围和中枢神经系统病变也有良好的治疗作用。

预后

WM为一种进展缓慢的惰性肿瘤，中位生存期约5年，部分患者可生存10年以上。

老年、血细胞减少、合并高粘滞综合征、血清β2-MG水平升高、血清IgM40g/L等为预后不良因素。

约6%的患者可以转化为侵袭性淋巴瘤。

造血功能衰竭、感染、栓塞和心功能不全是常见死亡原因。